Студопедия  
Главная страница | Контакты | Случайная страница

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Рецепторы цитокинов

Читайте также:
  1. J-рецепторы
  2. Внутреннее ухо (расположены рецепторы равновесия и слуха)
  3. Клетки-продуценты цитокинов
  4. Легочные рецепторы растяжения
  5. Медиаторы и рецепторы вегетативной нервной системы.
  6. Механизм действия медиаторов симпатического и парасимпатического отделов на различные рецепторы. Симпатические и парасимпатические эффекты на деятельность внутренних органов.
  7. Общая характеристика цитокинов
  8. Проприорецепторы скелетных мышц, их значение в координации рефлексов. Тонус скелетных мышц. Рефлекс на растяжение (миотатический рефлекс).
  9. Рецепторы
  10. Рецепторы кожи

Цитокины оказывают свое действие на клетки-мишени через специфические рецепторы, экспрессирующиеся на поверхности этих клеток. Каждый цитокин взаимодействует со своим специфическим рецептором, связывающим цитокины с разной степенью аффинности. Высокоаффинные рецепторы обеспечивают погружение связавшегося цитокина вместе с рецептором внутрь клетки, что, в конечном счете вызывают активацию генов, которая приводит к развитию типичного для каждого цитокина биологического эффекта.

Рецепторы цитокиновпредставляют собойтрансмембранные гликопротеины, состоящие из двух или большего числа субъединиц, некоторые из них могут иметь одинаковую структуру даже у различных по специфичности рецепторных комплексов. Практически все цитокиновые рецепторы (кроме иммуноглобулиноподобных, обладающих киназной активностью) состоят из нескольких полипептидных цепей. Нередко разные рецепторы содержат общие цепи. Так, например, γ-цепь является общей для рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21, а β-цепь является общей для ГМ-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-5.

Жесткой классификации рецепторов цитокинов нет, и их можно разделить, например, на следующие группы:

· гемопоэтиновые рецепторы, которые представляют собой гетеродимерные молекулы, имеющие два внеклеточных домена, содержащих 4 остатка цистеина и аминокислотную последовательность из остатков триптофана и серина; включают β- и γ-цепи рецептора к ИЛ-2, рецепторы к ИЛ-3, 4, 5, 6, 7, 9 и 15, рецепторы к ГМ-КСФ, рецепторы к эритропоэтину и рецепторы для гормона роста;

· рецепторы интерферонов – для них характерны домены семейства фибронектина, содержащие 4 остатка цистеина; включают α и β -цепи рецептора к IFN-γ, рецепторы к IFN-α и β.

· рецепторы TNF (TNFR) представляют собой одну трансмембранную полипептидную цепь с очень высоким содержанием остатков цистеина; к ним относятся TNFR I, TNFR II, молекула CD40, Fas (CD95), CD30, CD27 и рецептор для фактора роста нервов;

· две группы Ig-подобных рецепторов цитокинов: семейство рецепторов ИЛ-1 и Толл-подобных рецепторов, которые имеют в цитоплазматической мембране гомологичные TIR домены и проводят сигнал при взаимодействии с адапторными белками, такими как MyD88, который также входит в TIR домен, и группа рецепторов, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью, свойственной цитоплазматической части практически всех растворимых факторов.

· рецепторы семейства хемокинов представляют собой 7-слойный пептидный трансмембранный комплекс и включают рецепторы к ИЛ-8, MIP-1, VCP-1, NAP-2, RANTES и других хемокинов.

Условием развития ответа клеток на действие цитокинов является наличие на их поверхности достаточного количества ассоциированных с протеинкиназами функционирующих рецепторов, т.е. рецепторов, обладающих достаточно высоким сродством к цитокину и способностью обеспечить передачу сигнала внутрь клетки. Как правило, рецепторы представлены на поверхности покоящихся клеток в небольшом количестве и нередко в неполном субъединичном составе. Обычно в таком состоянии рецепторы обеспечивают адекватный ответ только при действии очень высоких доз цитокинов. При активации клеток число мембранных рецепторов цитокинов увеличивается на порядки, пополняясь дополнительными полипептидными цепями, что обеспечивает необходимое сродство к цитокину.

Для разных типов полипептидных цепей рецепторов характерен определенный сигнальный аппарат, состоящий из протеинкиназ (обычно – тирозинкиназы), адапторных белков и транскрипционных факторов.

Каждый цитокин активирует «свой» набор внутриклеточных переносчиков сигнала и активаторов транскрипции. Механизмы внутриклеточной сигнализации могут быть различными, в них могут участвовать как Jak-киназы, так и MAP-киназы и киназы другого происхождения. Функция протеинкиназ заключается в фосфорилировании белков, переводящем их в функционально активное состояние. Адапторные белки осуществляют связь рецепторов с сигналопроводящими путями, они осуществляют дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки. Транскрипционные факторы, перемещаясь в ядро клетки, регулируют трансляцию белков и оказывают влияние на экспрессию генов. Активаторами транскрипции могут быть STAT-факторы (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции), NF-κB и другие. Главная функция STAT-факторов состоит в ответе на цитокины. STAT-факторы активируются главным образом Jak-киназами, но их также могут активировать и киназы иного происхождения. MAP-киназы могут активировать NF-κB, АР-1-белки (активирующий протеин) и другие активаторы транскрипции.

 

При связывании цитокина с рецептором одновременно происходит генерация сигнала и поглощение комплекса цитокина с рецептором, который расщепляется в эндосомах, то есть димеризуется, что приводит к фосфорилированию и активации связанной с рецептором Jak-киназы, и далее последующему фосфорилированию и димеризации (гомо- или гетеро-) цитоплазматической STAT-киназы, которая перемещаются в ядро. Процесс продолжается связыванием STAT-киназы, выступающей в качестве транскрипционного фактора с промоторным участком генов цитокинов и индукцией их экспрессии. Гомо- или гетеродимеризация субъединиц рецепторов цитокинов, осуществляемая под действием лиганда, приводит не только к димеризации и активации транскрипционных факторов STAT, но также и к активации MAPK-каскада (МАРК – mitogen activated protein kinases) и транскрипционного фактора NF-kB. MAPK-каскады реакций фосфорилирования протеинкиназ и других регуляторных белков обеспечивают пошаговое декодирование первичных эффекторных сигналов путем их передачи от поверхности клеток к ядру или другим внутриклеточным компонентам, завершающееся кооперативными ответами клеток организма, в том числе, вовлечением в воспалительный и иммунный ответ.

 

В проведении сигнала к апоптозу, например, участвует специфический домен рецепторов группы TNF – так называемый домен смерти; дифференцировочные сигналы передаются с участием внутриклеточных белков семейства STAT и т.д.

Растворимые рецепторы цитокинов. Рецепторы цитокинов могут существовать и в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды. Растворимый рецептор цитокинов представляет собой отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора; их можно обнаружить в сыворотке и моче. Растворимые рецепторы обладают высокой аффинностью в отношении своих лигандов и способны нейтрализовывать цитокины, препятствуя их доступу к интактным мембранным рецепторам. Они могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, участвовать в транспорте и доставке цитокинов в очаг поражения, а также в выведении их из организма.

Растворимые рецепторы интерлейкина-2 (sIL-2R) представляют собой фрагменты низкоспецифичной субъединицы мембранного рецептора интерлейкина-2. Слущивание sIL-2R c мембраны клетки происходит при активации Т-лимфоцитов и макрофагов. Таким образом, концентрация ИЛ-2 в периферической крови может отражать раннюю активацию клеток врожденной и адаптивной иммунной системы инфекционно-антигенным стимулами.

Растворимый рецептор IL-4 (sIL-4R) представляет собой высокоаффинный комплекс, состоящий из двух субъединиц: α-субъединицы, связывающей IL-4 с высоким сродством, и γ-субъединицы, вносящей дополнительный вклад в связывание. α-цепь IL-4 R входит в семейство цитокиновых рецепторов. Растворимая форма IL-4 R образуется в результате альтернативного сплайсинга. IL-4R экспрессируется в незначительном количестве на пре-В клетках, неактивированных зрелых Т- и В-лимфоцитах. Активация клеток приводит к росту числа IL-4 R.

Растворимый рецептор IL-6 (sIL-6 R) содержит две цепи: IL-6Rα, гликопротеин с молекулярной массой 80 к D и IL-6 Rβ, гликопротеин с молекулярной массой 130 кD. Мембранный рецептор IL-6 расщепляется с образованием циркулирующей формы с молекулярной массой 55кD, обозначаемой как sIL-6R. sIL-6R принимает участие в процессах, происходящих в печени при остром и хроническом воспалительном процессе. Высокие уровни наблюдаются у ВИЧ-инфицированных лиц и у пациентов со множественными миеломами и В-лимфоцитарными лейкозами.

Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей I (sTNF-RI) известен также как CD120α. Он проявляет биологическую активность при связывании со специфическими высокоаффинными мембранными рецепторами. Экспрессируется клетками большинства типов тканей. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм. sTNF-RI стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина. Он принимает участие в апоптозе, а также обладает антивирусной активностью. Повышение уровня sTNF-RI отмечено в сыворотке пациентов с онкологическими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью. Уровень sTNF-RI также коррелирует со степенью тяжести паразитемии и малярии у человека.

Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей II (sTNF-RII) (известный также как CD120β) экспрессируется клетками большинства типов тканей. Они образуются при активации клеток в результате протеолиза мембранных рецепторов. sTNF-RII стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина в сыворотке крови. Определение sTNF-RII позволяет оценить напряженность функционирования иммунной системы.

 




Дата добавления: 2015-01-29; просмотров: 103 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав




lektsii.net - Лекции.Нет - 2014-2024 год. (0.007 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав