Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Влияние исследуемых антидепрессантов на эффекты НМДА в исследованиях на пирамидных нейронах теменной коры.

Объект исследования синаптическая передача между аксонами таламических проекций к коре и дендритами пирамидных нейронов II/III слоев теменной коры.

Рис. 2.6 Зависимость величин постсинаптических ответов пирамидных нейронов II/III слоев теменной коры при различной интенсивности пресинаптической стимуляции.

Фокальные потенциалы, генерируемые исследуемыми нейронами (А), и зависимость их амплитуды от интенсивности пресинаптической стимуляции (Б).

В верхней части рисунка (А) представлены осциллограммы популяционных ВПСП, вызываемые стимуляцией IV слоя коры.

Калибровка: 1 мВ, 10 мс.

В нижней части рисунка (Б) представлен график зависимости амплитуд ВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции у интактных крыс.

По вертикальной шкале - амплитуда популяционных ВПСП в мВ, по горизонтальной - интенсивность пресинаптической стимуляции в В.

Рис. 2.7. Зависимость амплитуд популяционных ВПСП нейронов II/III слоев теменной коры от интенсивности пресинаптической стимуляции в контроле (К) и в условиях аппликации 50 мкМ N- метил- D- аспартата через 1 час после прекращения его действия (НМДА).

Фокальные потенциалы, генерируемые исследуемыми нейронами (А), и зависимость их амплитуды от интенсивности пресинаптической стимуляции (Б).

В верхней части рисунка (А) представлены осциллограммы популяционных ВПСП, вызываемые стимуляцией нейронов IV слоя коры в контроле (К) и через 1 час после прекращения действия НМДА.

Калибровка: 1 мВ, 10 мс.

В нижней части рисунка (Б) представлены графики зависимости амплитуд ВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции у интактных крыс.

Рис. 2.8 Изменения синаптической реактивности нейронов II/III слоев теменной коры под действием N-метил-D-аспартата (НМДА).

1 – контроль; 2 – через 1 час после 15-ти минутного воздействия НМДА на срезы мозга крыс. По вертикальной шкале – синаптическая реактивность в мВ/В. Вертикальные линии у столбцов – доверительный интервал при р=0.05.

Выявлено уменьшение амплитуды пВПСП пирамидных нейронов области СА1 через 1 час после прекращения действия НМДА примерно в 2 раза, а кривая, характеризующая зависимость величин постсинаптических ответов от интенсивности пресинаптической стимуляции стала более пологой и плоской (рис.2.7).

Через 1 час после 15 минутного воздействия на срезы мозга N-метил-D-аспартат в присутствии селективного ко-агониста НМДА-рецепторов глицина оказывал повреждающее действие на нейроны теменной коры. Амплитуда пВПСП нейронов теменной коры, вызываемых пресинаптической стимуляцией претерпела существенные изменения в сравнении с постсинаптическими ответами в контроле при той же интенсивности пресинаптической стимуляции.

Из рисунка 2.8 видно, что синаптическая реактивность нейронов II/III слоев теменной коры изменяется параллельно сдвигу кривых зависимости величин пВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции (рис.2.7). Снижение амплитуды пВПСП пирамидных нейронов II/III слоев коры и снижение синаптической реактивности этих нейронов указывает на их эксайтотоксическое повреждение.

Чувствительность к нейротоксическому действию НМДА пирамидных нейронов II/III слоев теменной коры более выражена по сравнению с пирамидными нейронами области СА1 (рис. 2.2 и 2.7). Данные различия могут быть связаны с большим количеством (плотностью) НМДА- рецепторов в постсинаптическом аппарате кортикальных нейронов. Последние, по сравнению с пирамидными нейронами гиппокампа, обладают большим количеством возвратных аксонных коллатералей, а в синапсах образованных этими коллатералями, постсинаптические глутаматные рецепторы представлены преимущественно именно НМДА - рецепторами [160].

Природа нейрон-повреждающего действия N-метил-D-аспартата окончательно не выяснена. Для уточнения механизмов нейрон-повреждающего действия N-метил-D-аспартата мы провели нейрохимический анализ. Исследовали влияние веществ – анализаторов на вызываемое N-метил-D-аспартатом угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов II/III слоев теменной коры.

Рис. 2.9. Влияние веществ – анализаторов на вызываемое N-метил-D-аспартатом угнетение синаптической реактивности нейронов II/III слоев теменной коры.

1 – контроль; 2 – через 1 час после 15-ти минутного воздействия на срезы мозга крыс N-метил-D-аспартата; 3 – 10 – то же на фоне действия 50 мкМ Д – АР5 (3), 100 мкМ кетамина (4), 10 мкМ соединения ТСВ 24.15 (5), 10 мкМ DNQX (6), 50 мкМ лидокаина гидрохлорида (7), 20 мкМ верапамила (8), 15 мг/кг натрия ортованадата (9) и натрия ортованадата в присутствии 1 мкМ генистеина (10).

Рис. 2.10. Влияние хронического введения тестируемых антидепрессантов на вызываемое N-метил-D-аспартатом угнетение синаптической реактивности нейронов II/III слоев теменной коры.

1 – контроль; 2 – через 1 час после 15-ти минутного воздействия на срезы мозга крыс N-метил-D-аспартата; 3-5 – синаптическая реактивность после хронического введения имимпрамина (3), флуоксетина (4) и пиразидола (5); 6-8 – эффекты антидепрессантов при воздействии на срезы мозга генистеина.

Вызываемое воздействием на срезы мозга НМДА угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов II/III слоев коры ослаблялось конкурентными (Д-АР5) и неконкурентными (кетамин) блокаторами НМДА рецепторов (рис. 2.9, столбцы 2,3 и 4). Блокатор глицин- связывающего сайта НМДА рецепторов соединение ТСВ 24.15 также обнаруживало умеренную нейропротективную активность (рис. 2.9, столбцы 2 и 5). Блокатор АМРА рецепторов DNQX, местный анестетик лидокаина гидрохлорид и блокатор потенциалзависимых Ca²⁺ каналов L- типа верапамил не влияли на вызываемое НМДА угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов II/III слоев коры (рис. 2.9, столбцы 2 и 6-8). Как и в срезах дорсального гиппокампа ингибитор тирозиновых фосфопротеинфосфатаз натрия ортованадат ослаблял угнетение синаптической реактивности, вызываемое НМДА, а протективный эффект натрия ортованадата уменьшался на фоне действия ингибитора тирозинкиназ генистейна (рис. 2.9, столбцы 2 и 9,10).

Хроническое двухнедельное введение крысам антидепрессантов имипрамина, флуоксетина и пиразидола в дозе 20 мг/кг ослабляло вызываемое НМДА угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов II/III слоев коры (рис. 2.10, столбцы 2 и 3-5). Однако нейропротективный эффект антидепрессантов на нейронах коры был выражен в меньшей степени по сравнению с нейронами дорсального гиппокампа (рис. 2.5 и 2.10). Но также как и на нейронах гиппокампа протективное действие антидепрессантов ослаблялось ингибитором тирозинкиназ генистейном (рис. 2.10, столбцы 3-5 и 6-8).