Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция

Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением содержания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связывают с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).

Повреждение цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Это образование выполняет не только стабилизирующую и структурирующую, но и другие функции, среди которых обеспечение клеточного деления, внутриклеточный транспорт, секреция, обмен рецепторных белков, регуляция клеточной подвижности и формы.

При действии разнообразных веществ на изолированные клетки (культура ткани) выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы (пузырьками - blebs). Такое “пузырение” (или вскипание - blebbing) клеточной мембраны - один из ранних признаков разрушения сети цитоскелета, предшествующий разрушению клетки.

Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета через ряд Са²⁺-связывающих протеинов и Са²⁺-зависимых энзимов, обеспечивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых стойкое увеличение концентрации кальция в цитозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с a-актинином, белком, связывающим микрофиламенты цитосклета с белками плазматической мембраны. Во-первых Са²⁺ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем самым места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембране. Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фиксации последней и её “вскипанию”, что и наблюдается при действии различных токсикантов на клетки.

Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипидов, путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипаза А2 являются Ca²⁺- и кальмодулин-зависимыми энзимами, и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием приводит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток.

Активация протеаз. К числу протеаз, с оптимумом активности в области нейтральных значений рН, относятся: АТФ-зависимые и Са²⁺_зависимые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех клетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мембранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов - репарация цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеинов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к повреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток.

Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс “программированной” физиологической клеточной гибели - апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке проявляются морфологические изменения: “вскипание” клеточной и ядерной мембран, уплотнение органел, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщепляющих хроматин на фрагменты - олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержания в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, миокарда, почек и т.д. при отравлениях многими химическими веществами.