Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

TLR, как объект терапевтического воздействия.

Лечение вирусных заболеваний кожи.

Imidazoquinolones (имидазоквиналон), имиквимод и R-848, изначально были разработаны для использования в качестве аналогов нуклеозидов (типа ацикловир, прим. переводчика). Эти соединения не имеют, однако, нуклеозид-подобной активности, а вместо этого использовались, как модификаторы иммунного ответа. Imiquimod был определен как лиганд для TLR7 макрофагов, способный активировать NF κ B (нуклеарный фактор каппа) через MyD88-зависимый путь (Hemmi и др., 2002). В результате, Imidazoquinolones вызывает производство нескольких цитокинов, в том числе интерферона альфа, фактора некроза опухоли (ФНО) – α и ИЛ-12 p40 в моноцитах периферической крови, макрофагах и дендритных клетках (Гибсон и др., 1995). Эти цитокины, индуцированные имиквимодом, могут затем влиять на врожденный и адаптивный иммунный ответ. Ранние исследования по имиквимоду сосредоточены на его способности индуцировать синтез ИФН- α (интерферон - α). Так как ИФН- α, как полагают, защищает клетки от вирусных инфекций, многие исследования были направлены на антивирусные свойства препарата. Анти-вирусная активность была впервые продемонстрирована на морских свинках инфицированных ВПГ-2. Морским свинкам, заражённым ВПГ-2, вводили имиквимод интравагинально по 5 г, и показали снижение вагинальной репликации вируса и меньшее количество рецидивов инфекции (Харрисон и др., 1988). Дальнейшие исследования показали, что предположительно, один из механизмов наблюдаемых антивирусных эффектов препарата, имиквимод, состоит в повышении количества Т-клеток памяти, к вирусу (Harrison и др., 1994). В ретроспективе, это открытие может быть связано с тем, что TLR-активация увеличивает экспрессию костимулирующих молекул дендритными клетками, что позволяет им, более эффективно активировать Т-клетки. Интересно, что, несмотря на все исследования, проведенные с имиквимодом и ВПГ-2, имиквимод редко используется для лечения ВПГ-2 инфекции у людей. Вместо этого, американским управлением контроля качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) препарат был одобрен для лечения аногенитальной ВПЧ-инфекции. В одном рандомизированном контролируемом исследовании рассмотрены биопсии кожи пациентов ВПЧ обработанных 5% кремом имиквимод (Tyring и др., 1998). Изучение биопсии участка кожи, излеченного от бородавки, выявило повышение в нём ИФН- α, ИФН- β, IFN- γ и TNF- α, мРНК, а также снижение вирусной ДНК и РНК. Эти результаты означают, что повышенный клеточный Th 1 (Т1-хелперный) ответ может быть причиной исчезновения папиллом, этот Th-1 ответ может быть следствием вызванных имиквимодом продукции цитокинов, и, таким образом, TLR7 активации. Таким образом, были предложены несколько потенциальных механизмов эффективности имиквимода в лечении вирусных инфекций. Применение 1% крема имиквимода на кожу безволосых мышей продемонстрировали увеличение транскрипции IFN- α в обработанной коже, что указывает, что ИФН- α может действовать локально, как антивирусный агент (Imbertson и др., 1998). Imiquimod способствует созреванию и миграции клеток Лангерганса (LC) к регионарным лимфатическим узлам, а также подавляет производство IL-4 и ИЛ-5 в мононуклеарных клетках периферической крови, тем самым подавляя развитие Th 2 адаптивного иммунного ответа (Вагнер и др., 1999; Бернс Jr и др., 2000; Suzuki и др., 2000). Дополнительно имиквимод вызывает продукцию Ил-12, что способствует усилению Th 1 адаптивного иммунного ответа, необходимого для уничтожения внутриклеточных патогенов, таких как вирусы (Гибсон и др., 1995). Поскольку производство цитокинов и преобладание Th 1 или Th 2 типа адаптивного иммунного ответа является результатом активации TLR, похоже, что многие из иммуномодулирующих свойств, продемонстрированных имиквимодом, обусловлены активацией TLR7. Так как другие лиганды TLR, такие как липопротеины и ЛПС продемонстрировали способность индуцировать апоптоз, то он (апоптоз) может быть одним из механизмов, ответственных за эффективность имиквимода (Мейер и др., 2003). Однако точный механизм противовирусной активности имиквимода у людей, не известен.