Читайте также:
|
Различают следующие виды мутаций:
I. Спонтанные и индуцированные.
Спонтанные – мутации, происходящие в природе без видимых причин, чаще всего как результат ошибок при репликации и репарации ДНК. Могут возникать в соматических и генеративных клетках. Происходят крайне редко с частотой 1-100 на миллион экземпляров данного гена. Зависят как от внутренних, так и от внешних факторов. Динамика спонтанного мутирования у человека за последние 20 лет в клетках периферической крови показывает повышение уровня хромосомных аберраций в 1,5-2 раза (1,56-2,78%). Например, ген гемофилии возникает спонтанно: на 10000 гамет мутировало 0,32 гаметы.
Индуцированные – мутации, происходящие при направленном воздействии мутагенных факторов. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутагенный эффект была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филипповым (1925). Затем в исследованиях Н.В. Тимофеева-Ресовского, М. Демереца, К. Штерна, Дж. Ли, М. Дельбрюка и др. были изучены основные радиобиологические зависимости индуцированных мутаций. В частности было показано, что частота генных мутаций возрастает с увеличением дозы воздействия.
II. Генеративные и соматические.
Генеративные – мутации, возникающие в клетках полового зачатка и в половых клетках и передающиеся потомкам при половом размножении. Одним из серьезных последствий возникновения мутационных изменений в половых клетках родителей и развивающейся зиготе являются раннее прерываниебеременности и спонтанные аборты, которые в 46-99% случаев происходят в результате возникновения геномных мутаций; структурные аберрации хромосом наблюдаются у 7,2% абортируемых эмбрионов.
Соматические – мутации, происходящие в соматических клетках и проявляющиеся только у самой особи. Распространение их в организме всегда мозаично, т.е. часть клеток данной ткани или органа отличается от остальных по каким-либо свойствам. Эффект соматических мутаций обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик – это особь со смешанной клеточной популяцией. По геномным мутациям такие особи встречаются довольно часто. Примером соматических мутаций у человека являются мозаицизм по цвету глаз, родимые пятна, некоторые виды новообразований (опухоли).
Чем раньше в онтогенезе появляется такая мутация, тем больше образуется мутантных клеток и тем большим оказывается участок тела, несущий мутантный признак, и чем позднее – тем меньше. При половом размножении следующим поколениям не передаются. При вегетативном размножении соматические мутации наследуются.
Соматические мутации являются причиной преждевременного старения, т.к. с возрастом происходит накопление физиологических мутаций. У больных с синдромом Вернера клетки обладают сниженной способностью к делению. Наблюдается катаракта, подкожная кальцификация, преждевременный артериосклероз, изменения кожи, сахарный диабет, повышенная частота злокачественных опухолей, хромосомная нестабильность, поседение и преждевременно постаревшее лицо. Заболевание - аутосомно-рецессивное.
III. Летальные, сублетальные, нейтральные мутации.
1. Летальные – приводят организм к гибели на ранних этапах индивидуального развития. Характер мутаций формируется в виде 3 вариантов: дисморфогенез (врожденные пороки развития), нарушенный обмен веществ, смешанные эффекты (дисморфогенез и аномальный обмен веществ).
2. Сублетальные – снижают жизнеспособность организма. Человек, как правило, не доживает до репродуктивного возраста: гемофилия у девочек, серповидноклеточная анемия.
3. Нейтральные – не влияющие на процессы жизнедеятельности, продолжительность жизни. Например, цвет радужной оболочки, пигментация кожи (если ген не обладает плейотропным действием).
Направление биологического эффекта мутаций может быть прямым и обратным. Мутации гена от состояния дикого типа к новому состоянию называют прямыми, а от мутантного к дикому – обратными. Процесс обратного перехода называют реверсией гена. Прямые мутации чаще являются рецессивными (алкаптонурия, фенилкетонурия, слепота и др.), а обратные – доминантными (аномалии в строении конечностей). Для большинства генов частота прямых мутаций значительно выше, чем обратных.
IV. По изменению генетического материала.
Генные (точковые) мутации, хромосомные перестройки (аберрации), геномные мутации.
1.Генные мутации (точковые) – затрагивают структуру самого гена, обусловлены качественными изменениями самого гена, связаны с изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Они приводят к тому, что мутантный ген блокируется, и тогда либо не образуются соответствующие РНК и белок, либо синтезируется белок с измененными свойствами. Вследствие генных мутаций образуются новые аллели.
Механизм возникновения:
1) Замена одних оснований (нуклеотидов) другими (они составляют 20% спонтанно возникающих генных изменений).
2) Сдвиг рамки считывания при изменении количества нуклеотидных пар в составе гена.
3) Изменение порядка нуклеотидных последовательностей в пределах гена (инверсии).
Характер наследования: доминантный, рецессивный, промежуточный.
а) Мутации по типу замены азотистых оснований:
Они могут быть связаны с изменением структуры основания, уже включенного в спираль ДНК, или происходят под действием активных мутагенов только на стадии репликации ДНК.
К первым относятся простые замены в двухцепочечной ДНК пары А-Т на Г-Ц, и наоборот, и перекрестные замены пурина на пиримидин, и наоборот. Вызываются алкилирующими соединениями.
Замены оснований приводят к изменениям смысла кодонов: а)вследствии чего они кодируют другую аминокислоту – миссенс-мутации; б)когда на измененных кодонах прерывается чтение информации гена (УАГ, УАА, УГА) – нонсенс-мутации.
Подсчитано, что замены нуклеотидов в одном триплете приводят в 25% случаев к образованию триплетов – синонимов, в 2-3% – бессмысленных триплетов, в 70-75% - к возникновению истинных генных мутаций.
б) Мутации со сдвигом рамки считывания.
Происходят вследствие выпадения или вставки в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов. Приводят к сдвигу триплетной рамки. Различают:
- генные делеции – выпадение пары или нескольких пар нуклеотидов;
- генные вставки пары или нескольких нуклеотидов;
- генные дупликации пары или нескольких нуклеотидов.
в) Мутации по типу инверсии нуклеотидных последовательностей в гене.
Происходят вследствие поворота участка ДНК на 180˚. Обычно этому предшествует образование молекулой ДНК петли, в пределах которой репликация идет в направлении, обратном правильному. Генные инверсии приводят к перестановке положения нуклеотидов внутри генов.
Известно, что благодаря огромному числу генных мутаций, именно генные заболевания составляют основу наследственной патологии человека. Генные мутации могут наследоваться как аутосомно-доминантные (арахнодактилия, нейрофиброматоз и др.); аутосомно-рецессивные (альбинизм, амавротическая идиотия, галактоземия); сцепленные с полом (гемофилия, дальтонизм). Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 вызывающих болезнь мутаций. Также установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях RET-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам множественной эндокринной неоплазии, семейной болезни Гиршпрунта, семейной медуллярной тиреоидной карциноме. В настоящее время разрабатывается генная терапия злокачественных новообразований.
Генные заболевания могут проявляться в разном возрасте, в разные периоды онтогенеза. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (гемофилия, глухота и др.) – до 25% от всех наследственных патологий. Еще 20% проявляется в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развивается в возрасте старше 20 лет.
Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет»1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования – 0,5%, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным – 0,25%, Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.
Распространенность генных болезней 1:10000 – 1:40000. Они обуславливают 50% общей частоты больных с наследственной патологией.
2.Хромосомные аберрации (перестройки) – мутации, обусловленные изменением размеров и структуры хромосом. В настоящее время известно более 700 структурных нарушений хромосом. Хромосомные перестройки могут быть внутрихромосомными (делеции, дупликации и инверсии) и межхромосомными (транслокации).
а) Внутрихромосомные мутации.
Затрагивают внутреннюю структуру хромосом.
- Нехватки возникают вследствие потери хромосомой того или иного участка. Нехватка в средней части хромосомы называется делецией. Потеря значительной части хромосомы приводит организм к гибели, утрата незначительных участков вызывает изменение наследственных свойств. Например, делеция короткого плеча 21 хромосомы – хронический миелолейкоз. Делеция короткого плеча хромосомы 4 – синдром Вольфа-Хиршхорна, делеция длинного плеча хромосомы 18 – синдром Лежена – эти заболевания приводят к тяжелым соматическим и умственным расстройствам. Нехватка концевого фрагмента хромосомы называется дефишенси. Например, нехватка концевого фрагмента короткого плеча 5 хромосомы – сидром «кошачьего крика». Частота встречаемости 1:50000. Кроме своеобразного плача, напоминающего крик кошки, у больных наблюдается задержка умственного развития (имбецильность и идиотия), недоразвитие речи. Дети плохо растут и отстают в психическом развитии.
- Дупликация (удвоение) связана с включением лишнего, дублирующего участка хромосомы. Может приводить к появлению новых признаков.
- Инверсии – разрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и прикрепление к месту отрыва. Инвертированный участок может включать (перицентрическая инверсия) или не включать центромеру (парацентрическая инверсия). Изменяется последовательность сцепления генов. Может измениться и конфигурация хромосом, в случае, если инвертированный участок ассиметричен относительно центромеры. Например, у человека 17 хромосома отличается от такой же хромосомы шимпанзе одной перицентрической инверсией, при этом у человека эта хромосома акроцентрична, тогда как у шимпанзе – метацентрична. Результатом парацентрической инверсии на длинном плече 18 хромосомы у человека является умеренная умственная отсталость и потеря слуха.
б) Межхромосомные перестройки.
Происходят между негомологичными хромосомами.
- Транслокации – отрыв участка одной хромосомы и присоединение его к другой негомологичной. У человека изучена транслоцированная форма болезни Дауна, когда происходит транслокация лишней 21 хромосомы (или ее добавочного участка) на 15, 20, 22, 4, 2 хромосому. На транслокационный вариант приходится 4% от общего числа больных. В кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21 хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосомы группы D и С. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, т.к. в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.
В целом, хромосомные мутации приводят к патологическим нарушениям в организме, но рядом авторов показана ведущая роль хромосомных перестроек и в процессе эволюции.
Хромосомные аберрации обнаруживаются цитогенетическими методами.
3.Геномные мутации – мутации, обусловленные изменением числа хромосом. К ним относится полиплоидия и гетероплоидия (анэуплоидия).
Полиплоидия – увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору (3n – триплоид, 4n – тетраплоид, 5n - пентаплоид и т.д.). Появляется в результате нарушения хода митоза и мейоза. Полиплоидные организмы часто встречаются среди растений. Полиплоидия позволяет сохраняться и побеждать в борьбе за существование.
Типы полиплоидов:
1.Автополиплоидия – это формы, возникшие в результате умножения хромосом одного генома (одного биологического вида). Этот тип мутаций может возникать при выпадении цитокинеза, завершающего процесс митоза, при отсутствии редукционного деления во время мейоза, либо при разрушении веретена деления при делении клеток. Сопровождается увеличением размеров организма, но понижением его фертильности.
2.Аллополиплоидия – это формы, возникающие в результате умножения числа хромосом двух разных геномов.
3.Эндополиплоидия – увеличение числа хромосом в одной клетке.
Полиплоидные формы известны и у животных, но встречаются очень редко (тутовый шелкопряд, морские креветки, аксолотль).
У человека в норме некоторые соматические клетки полиплоидны: клетки печени (в интерфазе у полиплоидной клетки печени ядро крупнее, чем у диплоидной клетки), они сохраняют способность делиться; в клетках мегакариоцитов полиплоидия представляет собой нормальное состояние.
У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии, которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Если в некоторых клетках человека насчитывается по 69 хромосом – это триплоидия, по 92 – тетраплоидия. Триплоидия – одна из наиболее часто встречающихся спонтанных аномалий набора хромосом в эмбриогенезе человека. Около 20% нарушений хромосом у зародышей приходится на триплоидию. Синдром триплоидии (69, XXY) был впервые обнаружен у человека в 60-х годах. К настоящему времени опубликовано около 60 случаев триплоидии у детей, максимальная продолжительность жизни которых составляет 7 дней.
Тетраплоидия встречается крайне редко. Из всех зародышей с хромосомными нарушениями обнаруживается лишь 5-6% случаев, сопровождающихся серьезными пороками развития, такие зародыши редко вступают в плодный период, погибая обычно в течение первых двух месяцев эмбриогенеза (описано 5 случаев рождения).
Гетероплоидия или анэуплоидия – изменения числа хромосом в кариотипе не кратно гаплоидному набору. В результате гетероплоидии возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2n-1) и полисомики (трисомики, тетрасомики и т.д.), когда одна из хромосом может быть повторена трижды и более раз (2n+1,2…).
Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы.
Гетероплоидии могут быть как по аутосомам, так и по гетеросомам. Полные трисомии описаны у человека по большому числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X. Аномалии крупных хромосом (1-12) обычно летальны. Трисомии 13 и 18 пар хромосом сублетальны. Достаточная жизнеспособность имеет место только при трисомии по 21, аномалиях половых хромосом и частичных аутосомных трисомиях.
Трисомии по аутосомам:
1) трисомия 21 хромосомы – синдром Дауна – наиболее частая хромосомная патология человека. Частота СД среди новорожденных 1:700 – 1:800; зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (в возрасте 45 лет вероятность рождения возрастает: 1:12). Случаи полной трисомии – 21 составляют 94 – 95%. В кариотипе 47 хромосом, при этом лишней является 21 хромосома, на мозаичные формы (47+21\46) приходится примерно 2%. Характерно: уплощение профиля лица (90%), мышечная гипотония (80%), монголоидный разрез глазных щелей (80%), избыток кожи на шее (80%), разболтанность суставов(80%), диспластичный таз (70%), деформированные ушные раковины (60%), клинодактилия мизинца (60%), четырехпальцевая сгибательная складка («обезьянья складка») на ладони (45%), задержка в умственном развитии, рост больных на 20 см ниже среднего. Дети ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Лечение должно быть многоплановым и неспецифичным. Многие люди с трисомией-21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевать несложными профессиями, создавать семьи, хотя их браки бесплодны.
2) трисомия по 13 хромосоме – синдром Патау. Частота среди новорожденных 1:7000, соотношение полов 1:1. Характерны множественные пороки развития головного мозга и лица: микроцефальный череп с низким скошенным лбом, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные, типичный признак – «заячья губа», «волчья пасть», а также полидактилия, дефекты перегородок сердца, кисты почек. 95% детей умирают в первые недели или месяцы (до 1 года). Отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни до 5 лет (примерно 15% детей) и даже до 10 лет (2-3%).
3) трисосмия по 18 хромосоме – синдром Эдвардса. Частота встречаемости 1:7000. Соотношение мальчиков и девочек 1:3. Отмечаются множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Дети погибают в раннем возрасте (90% до одного года).
4) трисомия по 17 хромосоме – вызывает «треугольный» рот у новорожденных, отсутствие шеи, дефекты ушей, сердца.
5) трисомия по 22 хромосоме – характерна шизофрения.
Описаны трисомии по 8 (синдром Варкани), 9, 14 хромосомам.
К настоящему времени описано около 100 синдромов, в основе которых лежат различные хромосомные аномалии.
Гетероплоидии по половым хромосомам. Особенно тяжелы моносомии. Считают, что 20% случаев моносомий заканчиваются летально еще в первые дни эмбриогенеза и на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Причина – в утрате целой группы сцепления генов (хромосомы) в кариотипе.
Синдром Шерешевского-Тернера /СШТ/ (45, XO) – единственная форма моносомии у человека. Частота встречаемости среди новорожденных девочек 1:2000, 1:5000. Клинически СШТ проявляется в трех направлениях: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков; 2) врожденные пороки развития; 3) низкий рост.
Синдром трисомии X – среди новорожденных девочек частота встречаемости составляет 1:1000.
Синдром Клайнфельтера – среди новорожденных мальчиков частота встречаемости 1:500, 1:750.
Геномные мутации обнаруживаются цитогенетическими методами. Фенотипически проявляются всегда.
Анэуплоидии по половым хромосомам у человека описаны в теме: «Генетические, биологические и социальные аспекты пола».
Дата добавления: 2015-01-05; просмотров: 78 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |