Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Строение и функции главного комплекса гистосовместимости

ГЛАВА 3. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Строение и функции главного комплекса гистосовместимости. Строение и функции антигенов МНС I класса. Строение и функции антигенов МНС II и III классов. Полиморфизм и распределение генов HLA в популяции. Cвязь антигенов HLA с заболеваниями.

Строение и функции главного комплекса гистосовместимости

Антигены гистосовместимости - это сложные белки, гликопротеиды, которые содержатся на поверхности всех ядросодержащих клеток организма. У каждого человека имеется свой, индивидуальный набор этих белков. Именно против них направлены реакции отторжения при трансплантации, и именно эти белки играют важнейшую роль в индукции адаптивного иммунного ответа. Антигены гистосовместимости и кодирующие их гены образуют систему гистосовместимости.

Открытие и исcледование главного комплекса гистосовместимости человека - MHC (от англ. Major Histocompatibility Complex) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Продукты, кодируемые МНС-комплексом, называются антигенами гистосовместимости, или МНС-антигенами

МНС, продукты которого играют ключевую роль в распознавании «своего», обнаружен у всех видов млекопитающих и птиц. Впервые этот комплекс был исследован у мышей и назван Н-2-комплекс (от англ. Histocompatibility), у человека был назван HLA-системой (Human Leucocyte Antigens’ System), или HLA-комплексом. Название HLA-комплекса связано с тем, что концентрация антигенов гистосовместимости на разных типах клеток различна, а максимальна она на лейкоцитах. Именно на лейкоцитах периферической крови человека эти антигены были впервые обнаружены французским ученым Ж. Доссе в 1958 году.

Гены HLA-комплекса локализованы на коротком плече 6-ой хромосомы между сегментами 6р21 и 6р22. Размер HLA-комплекса равен 2 санти-Морганам (единицы рекомбинации). Он составляет 1/1000 общего генофонда человека и включает в себя 6 локусов (от центромеры): DP, DQ, DR, В, С, А (рис.1).

В составе HLA-комплекса выделяют три класса генов, которые обозначаются римскими цифрами.Продукты локусов HLA-A, B, C называют антигенами класса I, а локусов HLA-DR, DQ, DP - класса II. Внутри комплекса HLA находятся также гены, контролирующие синтез различных белков, например, некоторых компонентов комплемента, белков системы пропердина: Bf, C2, C4a, C4b и др.; их обозначают как гены класса III.

Рисунок 1. Строение HLA-комплекса

Система HLA-генов, в отличие от многих генетических систем человека, характеризуется чрезвычайной полиморфностью. В каждый локус HLA-комплекса входит множество аллельных вариантов генов, их принято называть специфичностями. В настоящее время наиболее полно исследованы локусы А и В, обнаружено множество аллелей этих локусов, они обозначаются арабскими цифрами. Например, в локусе А существуют аллельные варианты 1, 2, 3, 9, 10, 11 и т.д. (цифровые обозначения 4, 5, 6, 7, 8 в локусе А отсутствуют, так как по мере изучения HLA-системы было установлено, что под этими номерами гены располагаются в локусе В).

История исследований HLA-системы началась с 1958 года, когда впервые Жаном Доссе был установлен первый HLA-антиген. В дальнейшем в связи с накоплением данных об аллоантигенах человека возникла необходимость международной стандартизации HLA-специфичностей и было создано Рабочее совещание по гистосовместимости (Histicompatibility Workshop), которое начало свою деятельность в 1964 году. В настоящее время не установленные окочательно HLA-специфичности, т.е. не принятые номенклатурным комитетом ВОЗ, обозначают со значком «w» (от англ. work – работа, в работе), например, HLA-Вw24. В 1965 году было высказано предположение о полиморфизме HLA-системы, и к 1970 году были уже установлены аллельные варианты двух самостоятельных локусов – А и В. Затем в 1972 году в международных лабораториях было проведено типирование 60 популяций мира. В 1975 году были идентифицированы HLA-С-специфичности. HLA-D-специфичности были определены в 1977 году с помощью гомозиготных типирующих клеток. К 1984 году были накоплены исследования, выявившие ассоциативные связи HLA с заболеваниями. Вместе с серологическими, биохимическими и клеточными методами в 1987 году появилась и ДНК-технология HLA-типирования. Исследования HLA последних 20 лет, перешедшие на современный, молекулярно-генетический уровень, привели к новому «прорыву» в иммуногенетике. Принципиальным различием нового подхода стал переход с использования в качестве объекта исследования продуктов HLA, экспрессированных на мембранах клеток, на исследование непосредственно генетического материала – участков ДНК, определяющих аллельный полиморфизм системы HLA. В настоящее время антигены обоих классов определяют в полимеразной цепной реакции (т.е. определяют именно гены, а не их продукты, как раньше). В связи с этим номенклатура HLA тоже усложнилась: была введена черырехзначная номенклатура (в которой обозначаются номер группы аллелей, кодирующих данный антиген, и специфический аллельный номер): HLA-A*0101, HLA-DRA1*0101 и т.п.

В результате этих исследований было значительно расширено представление о полиморфизме ранее известных и считавшихся хорошо изученными генетических локусов системы HLA, таких как HLA A, B, C, DP, DQ, DR, а также открыты новые, такие как TAP, LMP, DM и др. Например, сейчас установлено 16 аллельных вариантов специфичности HLA В27 – одного из наиболее «показательных» маркеров предрасположенности к анкилозирующему спондилиту (В*2701-В*2716), при этом только часть из этих аллелей ассоциирована с заболеванием. Также установлены более 20 аллелей специфичности HLA А2, более 10 аллельных вариантов специфичности HLA В35. Из множества аллелей в клетке функционирующим является один аллель из каждого локуса. В результате из локусов А,В, С, DP, DQ, DR синтезируются по одному антигену гистосовместимости.

Применение молекулярно-генетического ДНК-типирования с помощью ПЦР позволило выделить более 2000 аллельных специфичностей HLA-системы. Среди HLA-молекул описаны продукты классических и неклассических генов (Е, F, и др.). Наибольшая вариабельность среди молекул HLA-антигенов I класса характерна для белков, кодируемых генами локуса В, хотя антигены локусов А и С также обладают значительным числом аллельных вариантов (рис.2).

Рисунок 2. Полиморфизм генов лейкоцитарных антигенов человека главного комплекса гистосовместимости у человека

Примечание: В рисунке указаны только HLA-аллельные варианты классических генов.

Обнаружение антигенов HLA на мембранах почти всех ядросодержащих клеток указывает на их важнейшую биологическую роль. Считается, что HLA-комплекс, являясь центральной системой генетического контроля адаптивного иммунного ответа, управляет всеми формами этого ответа, в том числе процессом распознавания антигена лимфоцитами, клеточной кооперацией при развитии гуморального адаптивного иммунного ответа, хелперной и супрессорной фазами ответа Т-лимфоцитов, цитолитическими реакциями и другими иммунологическими феноменами.

Гены МНС наследуются по принципу кодоминантности (con – лат. – вместе). Кодоминантность означает, что аллели обеих гомологичных хромосом фенотипически проявляются в одинаковой мере.

У каждого человека имеется диплоидный набор хромосом, в каждой паре хромосом одна является отцовской, другая - материнской. Полный набор генов в материнской и отцовской хромосомах называется генотипом. HLA-генотип человека может быть записан, например, следующим образом: HLA-А2,3;В5,8. Набор генов одной хромосомы называется гаплотипом.