Студопедия  
Главная страница | Контакты | Случайная страница

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Предпосылки создания новых лекарственных веществ

Читайте также:
  1. A) программа для создания и обработки базы данных.
  2. CALS-технологии. Предпосылки
  3. I. История применения лекарственных растений. Заготовка, сбор, сушка и хранение лекарственных растений
  4. I. Понятие, признаки и предпосылки правовых отношений.
  5. I. Понятие, признаки и предпосылки правовых отношений.
  6. I. Предпосылки формирования философии НВ.
  7. II. 1. ФИЛОСОФСКИЕ И ЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ФАЛЬСИФИКАЦИОНИЗМА
  8. II. Вещества, участвующие во внутривидовых взаимодействиях
  9. II. Расчет выбросов загрязняющих веществ автотранспортом
  10. II. Эквивалент. Эквивалент простого и сложного вещества. Закон эквивалентов.

Изыскание новых ЛВ осуществляют различными путями. Ведущим направлением являются исследования в области модификации структуры известных природных БАВ. Одним из классических примеров этого направле­ния может служить создание целого ряда синтетических местно-анестезирующих средств производных пара' аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин) на основе глубокого исследования химической структуры природного алкалоида — кокаина. Таким путем были синтезированы оригинальные ЛС, имеющие гетероцикличе­скую структуру. Примером может служить ряд антимикробных средств производных 5-нитрофурана, «родона­чальником» которых был фурацилин. Проведение этих и аналогичных исследований базировалось на предвари­тельном установлении связи: химическая структура — свойство — активность.

За последние годы в этом направлении стали наблюдаться некоторые тенденции, которые носят характер общих закономерностей. Так, например, при создании ЛВ, механизм действия которых обусловлен их взаимодей­ствием с биохимическими рецепторами, важным является неизменность в молекуле расстояний между реакцион­ными центрами, которые отвечают за взаимодействие с активными участками рецепторов. Задача исследователя состоит в том, чтобы, варьируя химической структурой молекулы и ее пространственными характеристиками, со­хранить указанные расстояния и тем самым усилить реакционную способность этих центров.

Наряду с исследованием зависимости между химической структурой и фармакологическим действием не­маловажное значение имеет и изучение метаболизма ЛВ в организме. Метаболизм определяет такие важные свой­ства ЛВ, как токсичность, побочные эффекты, продолжительность действия. Метаболизму подвергается подав­ляющее большинство ЛВ. Как правило, они инактивируются, значительно реже происходит их активация или изменение характера действия.

Возможность создания ЛВ, не образующих метаболитов, мало перспективна, так как практически все ксе­нобиотики изменяются в организме. Поэтому при конструировании наиболее реальным является получение так называемых «мягких» ЛВ, т.е. структурных аналогов уже известных ЛС с предсказуемым метаболическим пре­вращением, в результате которого образуются нетоксичные метаболиты.

Одним из направлений поиска новых ЛВ является химическая модификация уже известных лекарств и по­лучение пролекарств. Это создает большие потенциальные возможности в усилении активности, снятии по­бочных явлений, повышении стабильности ЛС. Впервые на это указал в 1958 г. Альберт, который ввел специаль­ный термин «лекарства-предшественники» (пролекарства). К ним отнесены ЛВ, проявляющие фармакологическую активность после того, как они были подвергнуты в организме химическим или метаболическим (ферментатив­ным) превращениям. Исследования таких веществ — активных метаболитов — дают возможность создавать новые ЛВ. Главное условие при этом — необходимость оптимальной скорости превращения предшественника в актив­ный метаболит и проявление достаточной фармакологической активности. Установлены некоторые закономернос­ти, которые используются в осуществлении этой цели. При создании новых ЛВ чаще всего требуется повысить активность, иногда же, наоборот, целесообразно замедлить абсорбцию лекарственного вещества (сульфанилами­ды). В ряде случаев, например при создании противоопухолевых средств, необходимо, чтобы ЛВ действовало только по отношению к нужному органу или ткани. Пролонгирования действия можно добиться, если лекарство-


предшественник будет кумулироваться в жировой ткани. Для увеличения продолжительности действия применяют также этерификацию (спиртов и кислот). Алкильные эфиры спиртов устойчивы к действию кислот и щелочей. Иногда превращение в эфиры значительно изменяет физико-химические и биофармацевтические свойства (пени­циллин ы).

Одним из способов получения лекарств-предшественников является присоединение к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная, ковалентная, комплексная, водородная). Носителем может быть сахароза (сердечные гликозиды). Хорошим носителем является пировиноградная кислота, так как это физио­логический компонент, и ее освобождение безвредно для организма.

Создаются «контейнерные» ЛС с использованием, например, макроциклидов. При этом известные ЛВ со­единяют с ионофорными фрагментами, которые способствуют проникновению через биологические мембраны. Так синтезированы «контейнерные» препараты феназепама. Большой интерес проявляется к пептидам, позволяю­щим получить лекарства-предшественники, включающие фрагменты аминокислот.

Установлен ряд признаков, позволяющих предсказать возможность появления у данного вещества актив­ного метаболита. Например, большая активность ЛВ при пероральном введении, чем при парентеральном, отсут­ствие исходного вещества в организме во время проявления действия и др. Можно также предсказать наличие фармакологической активности у метаболита, например, если он ее проявляет при любом пути введения в орга­низм.

Ряд лекарств-предшественников проявляют фармакологическое действие до того, как метаболизируются, и после этого. Это послужило основой для создания лекарств-предшественников, которые, попадая в организм, последовательно проявляют вначале один, а затем другой фармакологический эффект.

Свои особенности имеет процесс конструирования ЛВ в том случае, когда механизм действия связан с их участием в метаболизме путем изменения или блокады ферментативных процессов. При этом, варьируя химиче­ской структурой, стремятся сохранить общий объем молекулы, чтобы обеспечить возможность ее взаимодействия с ферментами. В таких случаях меняют характер распределения электронной плотности в молекуле, реакционную способность отдельных ее участков, вводят или удаляют реакционные центры, необходимые для нормального те­чения процессов биохимических превращений, и т.д. Таким образом, исследование метаболитов и лекарств-предшественников — один из перспективных путей создания новых ЛВ.

Важнейшим современным направлением поиска новых ЛВ является исследование эндогенных фи­зиологически активных соединений, т.е. веществ, синтезируемых организмом и принимающих уча­стие в осуществлении процесса жизнедеятельности. Одним из первых таких веществ стал открытый в 1895 г. гор­мон адреналин. В настоящее время выделено и идентифицировано большое число эндогенных соединений, представляющих по химической структуре амины, аминокислоты, пептиды, глюкопротеиды, пурины. Они влияют на регуляцию нервных процессов, метаболизма, иммунные реакции, рост тканей и другие жизненные функции. Исследование этих соединений имеет очень большое теоретическое и прикладное значение ДЛЯ различных облас­тей медицинской, химической, фармацевтической науки.

С точки зрения поиска новых ЛС эндогенные соединения представляют интерес в тех случаях, когда про­являют выраженную специфическую фармакологическую активность. Учитывая «родство» по отношению к орга­низму, они не вызывают аллергических реакций, а токсичность, как правило, минимальна. Изучение эндогенных физиологически активных соединений открывает широкий простор для синтеза аналогов, которые обладают улучшенными или измененными свойствами, более высокой эффективностью, избирательностью, специфич­ностью и т.д.




Дата добавления: 2015-01-30; просмотров: 37 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав




lektsii.net - Лекции.Нет - 2014-2024 год. (0.007 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав