Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ

Сложность создания новых высокоэффективных ЛВ обусловлена многообразием факторов, влияющих на фармакологический эффект. Поиск БАВ состоит из двух основных этапов: химического синтеза и установления фармакологической активности полученного соединения. Для каждого из этих этапов требуется перебор множест­ва вариаций химической структуры прототипа, положенного в основу поиска. Такая стратегия поиска связана с большой затратой времени, реактивов, растворителей и труда, но в конечном счете малоэффективна.

Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный поиск и эмпириче­ский поиск.

Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической активности ве­щества на основе исследования ее связи с химической структурой. Поиск ведется с широким использованием ме­тодов математического моделирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ. Однако современ­ный уровень развития науки не позволяет пока прогнозировать создание новых ЛВ за счет направленной модификации структур веществ. Слишком сложным является характер связи между химической структурой и био­логической активностью. Наши знания физиологических и патологических процессов, молекулярных механизмов действия тех или иных функциональных групп еще недостаточны для теоретически обоснованного прогнозирова­ния терапевтической ценности синтезируемых соединений. Иными словами, пока еще не создана общая теория направленного поиска новых ЛВ.

Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии тех или иных функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда соединений. Затем проводят предварительные испытания, отбирают наибо­лее активные вещества, которые подвергают всестороннему фармакологическому исследованию.

Эмпирический поиск новых ЛС имеет многовековую историю. Еще в глубокой древности были открыты лечебные свойства ряда минералов и растений. Начиная со второй половины XIX в. в связи с развитием синтетиче­ской химии эмпирическим путем были установлены сосудорасширяющие свойства амилнитрита, снотворное дей­ствие хлоралгидрата, противовоспалительная активность кислоты салициловой, антисептические свойства серебра нитрата и раствора формальдегида и др. С каждым годом расширялось число синтетических ЛВ. Этот процесс происходил не только за счет синтеза новых соединений, но и создания на их основе химической модификации структуры молекул природных и синтетических веществ, фармакологическая активность которых была установле­на ранее.

Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых ЛВ, в том числе полусинтетических аналогов антибиотиков, гормонов, противоопухолевых, сердечно-сосудистых и других средств. Конечно, техника проведения эмпирического поиска в наши дни стала значительно более совер­шенной. Оценка эффективности проводится не только субъективно, используются многочисленные современные тесты, метод скрининга и другие методы, позволяющие обследовать большое число синтезированных соединений. Однако применение и этих современных методов поиска новых ЛВ не является достаточно результативным. Обычно он приводит к созданию БАВ, являющихся аналогами в известных фармакологических группах. Новые оригинальные ЛВ обнаруживаются при этом очень редко.

К числу эмпирических методов поиска новых ЛВ относится метод скрининга (отсеивание) биоло­гически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химиче-

ских веществ.

Одним из современных вариантов скрининга является многопараметрический функцио­нальный метод, который позволяет одновременно регистрировать на животных показатели функционального состояния различных органов и систем (регистрация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.). На этой основе осуществляются дифференциация и классификация испытуемых соединений, исклю­чаются непригодные для использования в качестве будущих ЛВ.

Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметрам с использо­ванием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатыва­ются на ЭВМ. Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме, которая может помочь исследователю найти по­лезные закономерности и разработать новые подходы к созданию ЛВ.

Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно. Поэтому разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-химических, биофизических, биохимических, но и вычислительных методов. В результате созданы новые вариан­ты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые мо­гут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод рас­четного скрининга позволяет не только осуществлять отсев малоперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.

ЛВ, созданные в результате направленной трансформации природных соединений, относят к лекарствен­ным средствам первого поколения. Им на смену приходят лекарственные вещества второго поколе­ния, полученные в результате направленного скрининга, причем стратегия поиска новых ЛВ основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений, а также возникновения, развития и коррекции пато­логических состояний. ЛВ первого и второго поколения созданы эмпирическим путем. Обобщение и развитие ре­зультатов эмпирического подхода послужило основой для разработки будущих теорий направленного поиска ЛВ.

Третье поколение — это рациональное создание структуры ЛВ с учетом гидрофильно-гидрофоб­ных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов. Лекарственные вещества четвертого поколения получены на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием накопленного арсенала данных о функциональной зависимости биологической активности от хи­мической структуры. Таким образом, происходил последовательный переход от эмпирического к направленному поиску ЛВ.

По прогнозу зарубежных экономистов, в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых ЛС, соз­даваемых в результате стратегии направленного скрининга активных ингредиентов, причем имеется в виду широ­кое использование для этой цели ЭВМ, т.е. речь идет оконструировании лекарств.