Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Последствия активации TLR

Активация TLR способствует воспалительной реакции. Активация NF B обеспечивает транскрипцию иммуномодулирующих генов, в том числе генов различных цитокинов и хемокинов. Продукция цитокинов и хемокинов в свою очередь вызывает воспаление за счет иммобилизации иммунных клеток и активации антимикробной защиты. Хотя это помогает в избавлении от инфекции, но воспаление, вызываемое активацией TLR, может вызывать повреждение тканей хозяина или развитию септического шока. Активация TLR также приводит к фагоцитозу патогенов клетками хозяина. Через TLR, как было показано в образце фагосомального содержимого, стимулируется выработка воспалительных цитокинов после активации TLR лигандами в фагосоме (Андерхилл и др., 1999). Совсем с недавно было показано, что TLR активация способствует интернализации патогенов и созреванию фагосом (Blander и Medzhitov, 2004). Механизм TLR- индуцированного фагоцитоза реализуется посредством участия MyD88, IRAK4 и р38, в результате чего осуществляется положительная регуляция рецепторов-мусорщиков. Таким образом, активация TLR способствует фагоцитозу патогенных микроорганизмов, и усилению фагосомального компонента воспалительной реакции, что приводит к созреванию фагосом, способствующему уничтожению фагоцитированых бактерий.

Еще одним следствием активации TLR является запуск прямого антимикробного пути, который способствует освобождению неспецифических антибактериальных молекул, таких как антимикробные пептиды. Например, основные эпителиальные клетки дыхательных путей человека демонстрируют повышение производства - дефенсина-2 в ответ на стимуляцию TLR2. ЛПС также стимулирует рост-дефенсина-2 экспрессии трахеобронхиального эпителия (Becker и др., 2000; Герци др., 2003; Wang и др. др., 2003). Кроме того, при стимуляция в пробирке культуры клеток эпидермиса с ЛПС было показано, увеличение производства кератиноцитами человека -дефенсина-2 мРНК в 4 раза. (Chadebech et al, 2003). Интересно, что синтез антимикробных пептидов не только индуцируется через TLR, но и сами пептиды могут активировать клетки через TLR. Например, мышиный-дефенсин-2, как было показано, активирует дендритные клетки через TLR4 (Biragyn и др., 2002). Таким образом, активация TLR может содействовать производству антимикробных пептидов, а освобождение этих пептидов может дополнительно активировать TLR. Важно отметить, что активация TLR также может привести к синтезу активных форм кислорода и азота что помогает в уничтожении внутриклеточных патогенов, таких как микобактерии туберкулеза у мышей (Тома-Uszynski и др., 2001). Кроме того, активация TLR облегчает и направляет развитие адаптивного иммунного ответа. Один из путей облегчения TLR адаптивного иммунного ответа – повышение уровня экспрессии костимулирующих молекул, таких как CD80 и CD86 на дендритных клетках, что позволяет дендритным клеткам более эффективно активировать Т-клетки (Цудзи и др., 2000;Michelsen и др., 2001)

Другое направление влияния TLR активации адаптивного иммунитета лежит через производство и высвобождение цитокинов. Важный аспект продукции цитокинов состоит в том, что синтезируемые специфические цитокины способствуют дифференцировке Т-клеток в Th -1 или Th -2 субпопуляции, которые определяют тип адаптивного иммунного ответа хозяина против возбудителя. Например, человеческие моноцитарные дендритные клетки стимулированные липопептидом от М. туберкулеза, секретируют ИЛ-12 больше чем Ил-10, что приводит к сдвигу адаптивного иммунного ответа хозяина в сторону Th-1, характеризующегося клеточным, цитотоксическим Т-клеточным ответом (Тома-Uszynski и др., 2000). В отличие от активации адаптивного, Th 2 иммунного ответа через цитокины IL-10 и Ил-4,характеризующегося участием В-клеток и антител. Таким образом, активация TLR на дендритных клетках служит не только для активации врожденного иммунного ответа на патоген, но и определяет структуру последующего адаптивного иммунного ответа организма. Активация TLR приводит также к апоптозу клеток. ЛПС вызывают апоптоз клеток через TLR 4 (Choi et al, 1998). Кроме того, липопротеины М. туберкулёза массой до 19 кДа вызвают апоптоз макрофагов. Активация TLR2 / 6 микоплазменными липопротеинами также вызвает апоптоз клетки. Активация TLR 2 бактериальными липопротеинами даёт сигнал к апоптозу через через MyD88, белковые «домены смерти» Fas-рецепторов, каспазу 8. Важно отметить, что индукция апоптоза в инфицированных клетках через лиганды TLR может помочь в устранении инфекции.