Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Классификация генетических болезней

Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом. В результате возникают полиплоидные организмы. Геномные мутации могут быть полезными для растений, а для животных они в большинстве случаев являются вредными. Различают несколько видов геномных мутаций – автополиплоидию, аллополиплоидию, анеуплоидию.

Автополиплоидия - это геномная мутация, в результате которой происходит увеличение числа гаплоидных наборов хромосом. Образуются организмы с хромосомными наборами 3 n (триплоидные организмы), 4n (тетраплоидные организмы) и т.д. Чаще всего автополиплоидия происходит у растений, при этом они отличаются большими размерами, повышенной устойчивостью к неблагоприятным факторам внешней среды и др. признаками.

Причины автополиплоидии:

1. выпадение телофазы, завершающей процесс митоза

2. отсутствие первого мейотического деления

3. разрушение веретена деления.

Аллополиплоидия - это геномная мутация межвидовых гибридов, при которой так же происходит увеличение числа гаплоидных наборов хромосом в клетке.

При образовании межвидовых гибридов объединяются 2 гаплоидных наборы хромосом организмов разных видов. Как правило, межвидовые диплоидные гибриды бесплодны, так как хромосомы не имеют себе парных, конъюгация становится невозможной и гаметы не образуются. Аллополиплоидия приводит к удвоению существующих хромосомных наборов, после этого каждая хромосома имеет себе парную. В результате становится возможной конъюгация, происходит образование гамет и восстановливается плодовитость межвидовых гибридов. Примером может служить гибрид ржи и пшеницы, капустно-редечный гибрид.

Анеуплоидия - это мутация, при которой одна или несколько хромосом нормального набора отсутствует или имеется в избытке. Если в хромосомном наборе содержится третья хромосома, дополнительная к паре гомологичных, говорят о трисомии. Трисомия по 21 паре хромосом проявляется в виде синдрома Дауна. Если отсутствует любая из аутосом, то наступает летальный исход.

Классификация генетических болезней

I. Генетическая:

• Генные НБ (моногенные, полигенные)

• Мультифакториальные НБ (болезни с наследственной предрасположенностью)

• Хромосомные НБ

• Генетические болезни соматических клеток

• Митохондриальные болезни

• Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)

• Болезни экспансии (динамические мутации)

• II По типу наследования: III По клиническому проявлению:

• Аутосомно-доминантные Классификация по органно-

• Аутосомно-рецессивные системному принципу:

• Сцепленные с полом нервные, мышечные, глазные,

• Х-сцепленные доминантные болезни опорно-двигательного

• Х-сцепленные рецессивные аппарата, др.

• У- сцепленные

• Нетрадиционного типа наследования

IV По патогенезу:

• Нарушения обмена веществ (1)

• Аномалии морфогенеза (2)

• Комбинированные (1) и (2)

Семиотика - раздел медицинской генетики, изучающий симптомы наследственных болезней, вызванных взаимодействием наследственных и средовых факторов.

1. Особенности клинических проявлений

2. Принципы клинической диагностики

3. Синдромы НБ

4. Клинико-генеалогический метод

Клинические проявления НБ

• семейный характер

• хроническое, рецидивирующее течение

• резистентность к лекарственной терапии

• специфические «маркерные» симптомы

системные поражения органов и тканей

Клинический полиморфизм (КП)

• первичный КП - многообразие проявления признаков НБ связанных с первичным дефектом,

• вторичный КП - осложнения вследствие первичного дефекта

• пенетрантность - частота признака среди больных

• экспрессивность - выраженность клинического признака

Генетический полиморфизм - молекулярная основа КП

• разные мутации одного гена - разная клиника, разные заболевания

мутации разных генов - одно заболевание

Цели клинического осмотра:

• Поставить точный диагноз

• Установить природу заболевания

• Направить на дополнительные лабораторные исследования

В процессе осмотра обращать внимание на:

• Врожденные пороки развития

• Антропометрические данные

Врожденные анатомические вариации

Генеалогический анализ –метод родословных

• Установление наследственного характера признака

• Выяснение типа передачи НБ

• Анализ пенетрантности и экспрессивности признака

• Сцепление признака с генетическими и молекулярными маркерами

• Медико-генетическое консультирование

Пробанд - больной или его родственник,

с которого начинается составление родословной.

Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) – популяционная частота - 0,5-1,0%

• Прослеживается в родословных только по вертикали

• Соотношение больных и здоровых детей 1:1

• Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство

• Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково

• Пациенты независимо от пола одинаково часто передают

болезнь

• У гомозигот болезнь нередко летальна

Болезнь - часто результат спонтанных мутаций

Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, СМА,

АГС, мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0,25%

• Родители клинически здоровы

• Соотношение больных и здоровых детей 1:3

• Если больны оба супруга – дети всегда больные

• Оба пола поражаются одинаково часто

• Не исключено кровное родство супругов

• В браке больного и носителя рождается 50% больных,

больного и здорового –рождаются только здоровые

Доминантное наследование (болезнь Ретта, витамин D резистентный рахит)

• Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки

• Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям

Больные мужчины передают болезнь всем дочерям

Рецессивное наследование (миодистрофия Дюшенна, гемофилии, синдромы Мартина-Белла, Леш-Нихана, Хантера)

• Болеют только мальчики,

• 2/3 случаев наследуются от матерей-носительниц, 1/3 - спонтанных

• Сестры больных братьев в 50% - носители мутации

Здоровые мужчины не передают заболевание

Y-сцепленные (нарушения сперматогенеза, рост тела, конечностей, зубов)

Митохондриальные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая эпилипсия, митохондриальная миопатия, прогрессирующая офтальмоплегия)

• Болезнь передается только по материнской линии

• Болеют мальчики и девочки

Больные мужчины не передают болезнь потомству
Импринтинг - дифференциальная экспрессия генов или проявление мутации в зависимости от их родительского происхождения

Число импринтированных генов - 200-500

В настоящее время известно 10 наследственных синдромов, связанных с импринтингом (Прадера-Вилли или Ангельмана; Видемана-Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы однородительских дисомий)

Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.

Лекция 2

Репликация –удвоение нити ДНК

Транскрипци я- синтез РНК на матрице ДНК

Трансляци я – синтез белка на матрице РНК

1. Геном –весь наследственный аппарат клетки, её

ДНК

2. Секвенирование ДНК – выяснение нуклеотидной

последовательности цепочки ДНК

3. Картирование - определение положения гена по отношению

к другим генам - генетическое

к другим ДНК последовательностям - молекулярное

(позиционное)

к рисунку дифференциальной окраске - хромосомное

4. Идентификация гена – установление наличия гена в

библиотеке кДНК, его картирование, выделение в чистом

виде, клонирование вне организма

Длина молекулы ДНК в каждой клетке 1,5-1,7м

Просеквенировано – 99% эухроматина

Несеквенировано - 10% (9%- гетерохроматина)

Число нуклеотидов в гаплоидном наборе:

всего - 3. 164.7 х 10 6

в эухроматине – 2.900 х 10 6

в гетерохроматине – 0.3 х 10 6

Допустимая частота ошибок 1 х 10 4

Транскрибируемая часть - 28-30% ДНК

до РНК - 23 - 25%

до белка - 5%

Отвечает за синтез белка - 1,2% всей ДНК

«Факультативная» ДНК

LTR, SINE, LINE, Transposones - 50%

короткие повторы (мини- и микро

сателлитная ДНК) - 3%

Повторяющиеся последовательности -

45- 50% всей ДНК

ВСЕГО – около 22 000 генов

Идентифицировано в библиотеке кДНК - 20 000

Картировано на хромосомах (31. 08. 07) - 10 432

Идентифицированы и исследованы на

наличие мутаций (2003г.) - 1 485

По хромосомам:

хромосома 1 - 3 141

хромосома 21 - 225

хромосома 22 - 525

Х- хромосома - 1 098