Читайте также:
|
Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется:
• химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;
• образование малотоксичного комплекса;
• высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;
• ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вы-мывания» из депо.
К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при
интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикоба- ламин — антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).
Хелатирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам от-носится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.
По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацин и т. д.).
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).
4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т. д.).
Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, свя-зывающих ксенобиотики, на основе получения антител к токсикантам. Те-оретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген. Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:
• сложностью (порой непреодолимой) получения высокоаффинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;
• технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);
• «моль на моль» — взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой инток-сикации, потребуется большое количество антител для его ней-трализации);,
• не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксе-нобиотика;
• ограниченностью способов введения антител;
• иммуногенностью антител и способностью вызывать острые ал-лергические реакции.
В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фос- форорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяются в основ
ном при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные ток-сины, змеиные яды и т. д.).
Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с био-молекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохи-мических процессов в организме.
Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кис-лорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пири- доксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными. Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением, либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или депо-ляризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Ве-щества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токси-кантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежит непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе.
Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом установлено, выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и «противоядия» колеблется в широких пределах — от очень значительной до минимальной.
Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:
• атропин и другие холинолитики — при отравлениях фосфорорга- ническими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);
• галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингиби-торы ХЭ) — при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);
• бензодиазепины, барбитураты — при интоксикациях ГАМК-ли- тиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротокси- нин и др.);
• флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);
• налоксон (конкурентный антагонист опиоидных ц-рецепторов) — антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клони- тазен и др.).
Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты либо ускоряют биодетоксикацию вещества.
Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:
А. Ускоряющие детоксикацию:
• натрия тиосульфат — применяется при отравлениях цианидами;
• бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов — могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;
• ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона — исполь-зуются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлор-этаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.
Б. Ингибиторы метаболизма:
• этиловый спирт, 4-метилпиразол — антидоты метанола, этилен- гликоля.
Дата добавления: 2014-12-20; просмотров: 59 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |