Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Строфантин К, Мепросцилларин (Клифт), Коргликон

Дигитоксин	Дигоксин
Ланатозид С	Строфантин К

Настои наперстянки, содержащие сердечные гликозиды, издавна использовались в народной медицине для устранения отеков и чувства перебоев в работе сердца. В клинической медицине эти средства впервые были успешно использованы в конце ХVIII века Э.Дарвином и У.Уайтерингом у больных с сердечной недостаточностью. Открытие кардиотонических и диуретических свойств препаратов наперстянки было в медицине того времени событием первостепенной значимости. Сегодня в группе сердечных гликозидов насчитывается около 300 веществ, но в клинической практике применяют лишь некоторые из них.

Сердечные гликозиды получают из растительного лекарственного сырья, в частности: из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстистой), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша и морского лука.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона). Агликон представляет собой стероидную структуру (циклопентанпергидрофенантрен), которая у большинства гликозидов связана с ненасыщенным лактоновым кольцом. Агликон обеспечивает фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, в том числе их главное действие - кардиотоническое.

Фармакокинетические свойства сердечных гликозидов, прежде всего - растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции (фиксации гликозидов в тканях миокарда) обеспечиваются сахаристой частью, которая оказывает также влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.

Рецептором действия сердечных гликозидов в миокарде является магнийзависимая натрий-калиевая транспортная аденозинтрифосфатаза (Nа⁺, K⁺-ATФаза), находящаяся на наружной поверхности мембраны кардиомиоцита. Этот фермент, являющийся каталитической основой Nа⁺, K⁺-насоса был обнаружен в 1960 г.

Влияние сердечных гликозидов на кардиомиоцит заключается в угнетении активности Nа⁺, K⁺-АТФазы, что затрудняет осуществляемый этим ферментом обмен ионов натрия на ионы калия. Повышение содержания внутриклеточного натрия приводит к повышению активности натрий-кальциевого обменного механизма (активации Nа⁺, Са²⁺-ATФазы), что способствует повышению содержания внутри клетки ионов кальция за счет дополнительного их высвобождения из саркоплазматического ретикулума. Повышение концентрации внутриклеточного кальция приводит к большей активности сократительных белков, и как следствие - к увеличению силы сердечных сокращений, повышению тонуса сердечной мышцы и уменьшению размеров камер сердца. Увеличение сердечного выброса приводит к улучшению кровенаполнения предсердий и желудочков во время фазы расслабления миокарда (диастолы), что ведет к улучшению кровоснабжения самого миокарда, и к ещё более эффективному выбросу крови во время систолы.

Рисунок 19.2. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов

Рассматривается возможность дигиталиса усиливать входящий кальциевый ток из внеклеточного пространства через кальцевые каналы L-типа, при этом допускается, что угнетение Nа⁺, K⁺ -насоса сарколеммы служит сигналом для механизма, усиливающего кальциевый ток.

Действие сердечных гликозидов на миокард выражается в следующих основных эффектах:

1. Положительный инотропный эффект (греч. Inos - волокно, мускул; tropos - направление) - увеличение силы сердечных сокращений. Систола становится более сильной и короткой; при сердечной недостаточности увеличивается ударный и минутный объем сердца.

2. Отрицательный хронотропный эффект (греч. Chronos - время) - урежение сердечного ритма и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимптического влияния (ваготропное действие). Сердечные гликозиды повышают чувствительность сердца к ацетилхолину.

3. Отрицательный дромотропный эффект (греч. Dromos - дорога) - прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердечные гликозиды угнетают проводимость в атриовентрикулярном (предсердно-желудочковом) узле, уменьшают скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полную атриовентрикулярную блокаду и остановку сердца.

4. Положительный батмотропный эффект (греч. Вathmos - порог) – в терапевтических дозах сердечные гликозиды увеличивают возбудимость миокарда за счет повышения внутриклеточного уровня ионов кальция, снижения содержания ионов калия в клетках синусового узла и появления деполяризационных постпотенциалов.

При увеличении дозы сердечных гликозидов до токсических значений может развиться выраженное снижение уровней ионов калия и магния в миокарде. Это приводит к повышению автоматизма эктопических (внесинусовых) очагов водителей ритма, которыми могут быть любые участки проводящей системы в предсердиях и желудочках. Активация эктопических очагов сопровождается экстрасистолами (преждевременными сокращениями всего сердца или его отделов).

Таким образом, с прямым действием сердечных гликозидов на сердце связаны дозозависимые изменения таких функций сердечной мышцы, как возбудимость и автоматизм.

Влияние сердечных гликозидов на проводимость миокарда обусловлено дозозависимым рефлекторным (ваготоническим) действием.

При применении сердечных гликозидов миокард начинает работать в экономном режиме (сильные, но редкие сокращения). Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения и оксигенации органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.

Сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на почки. Блокада Na⁺,K⁺- АТФазы приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.

Действие сердечных гликозидов на ЦНС связано с нормализацией кровоснабжения мозга, уменьшением отеков, одышки, чувства сердцебиения и улучшением общего самочувствия больного.

Следует учитывать, что оптимальное действие сердечных гликозидов зависит от дозы и способа их введения. По образному выражению С.П. Боткина «назначение сердечных гликозидов - всегда эксперимент у постели больного».

Чем больше доза и короче Т_1/2 лекарственных веществ, тем быстрее наступает их эффект, а также, чем больше оптимальная доза отличается от токсической, тем эффективнее и безопаснее процесс лечения. Механизм действия всех сердечных гликозидов одинаков и поэтому эти вещества взаимозаменяемы.

Для нормальной сократительной и ритмичной деятельности сердца необходимо достаточное содержание ферментов митохондриального матрикса. Их активность обеспечивает образование, транспорт и использование энергии (на сократительную деятельность сердца тратится 60-70% образующейся энергии).

Дигитоксин – неполярный (содержит одну гидроксильную группу) сердечный гликозид с наибольшей продолжительностью действия. Начало его действия при приеме внутрь – через 1-4 часа, пик действия – через 8-14 часов, продолжительность присутствия в организме после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Препарат обладает выраженной кумуляцией. Как неполярный сердечный гликозид, препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность его составляет 95-100%. Белками плазмы связывается на 90-97%. Основная часть дигитоксина не метаболизируется и экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтерогепатической циркуляции до тех пор, пока весь свободный от связи с белком дигитоксин не подвергнется метаболизму в печени. Т_1/2 составляет 5-7 дней. Выделяется через ЖКТ.

Дигоксин – умеренно полярный сердечный гликозид, ниаболее широко применяемый в клинике. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 30 мин-2 часа и достигает максимума в течение 8 часов. При внутривенном введении действие наступает через 5-30 мин и достигает максимума через 3 часа. Биодоступность при использовании таблеток дигоксина внутрь составляет 60-85%, при введении препарата внутривенно – 70-85%. Связь с белками плазмы– 25-30%.

Существует образное выражение – «каждое сердце нуждается в своей индивидуальной дозе наперстянки». Отрицательной особенностью сердечных гликозидов является наличие у них выраженных индивидуальных (видовых, половых, расовых и др.) различий по фармакокинетическим параметрам.

Терапевтическая концентрация дигоксина в крови составляет 1-2 нг/мл. Определение концентрации препарата в крови (мониторинг) позволяет осуществлять неоходимую дозировку, избегая опасности интоксикации.

Индивидуальная насыщающая суточная доза (ИНСД) сердечных гликозидов – это весовое количество сердечных гликозидов, при котором достигается максимальный благоприятный эффект без признаков дигиталисной интоксикации. Эта доза достигается эмпирически, и может не совпадать со средней насыщающей суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении насыщения (уменьшение частоты сердечных сокращений до 60-70 уд.в мин, уменьшение отеков и одышки) используются индивидуальные поддерживающие суточные дозы (ИПСД):

ИПСД (мг) = ИНСД (мг) х Суточная элиминация дигоксина (%) / 100.

При невозможности проведения мониторинга, достижение насыщения проводится с использованием сложных схем насыщения миокарда (быстрая, умеренно быстрая или медленная дигитализация) при постоянном клиническом и ЭКГ-контроле. Наиболее безопасна и поэтому более распространена медленная схема дигитализации, при которой ИПСД на 5-7 сутки (время полного выведения дигоксина из организма) достигает фиксированного уровня суточной элиминации и становится равной ИНСД.

Экскреция неизмененного дигоксина осуществляется в основном почками. Т_1/2 – 32-48 часов. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина уменьшается. По сравнению с дигитоксином дигоксин меньше кумулирует, в меньшей степени урежает ритм сердца.

Ланатозид С – умеренно полярный сердечный гликозид, действующий подобно дигоксину. Лучше переносится пожилыми больными (оказывает более «мягкий» эффект). При приеме внутрь начало действия развивается через 40-60 мин, максимум действия – 1,5-4,5 час. Его биодоступность составляет 40-60%, связь с белками плазмы крови – 20-25%. Т_1/2 – 28-36 час, полное выведение препарата – через 5-7 дней.

Строфантин К - полярный (содержит пять гидроксильных групп) сердечный гликозид сильного, быстрого и короткого действия - со слабой способностью к кумуляции и с максимальной выраженностью инотропного эффекта. Препарат плохо всасывается из ЖКТ в кровь, поэтому он вводится только внутривенно. При внутривенном введении действие строфантина К начинается через 2-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин, продолжительность его действия 1,5 часа. Полное выведение препарата – через 2-3 дня. Выводится быстро почками в неизмененном виде.

Мепросицилларин – полярный сердечный гликозид, получаемый из морского лука. Обладает выраженным, равным гликозидам дигиталиса, положительным инотропным действием, но в отличие от них оказывает значительно меньшее влияние на проводимость и возбудимость миокарда. Препарат не оказывает непосредственного влияния на частоту сердечных сокращений. Особенности фармакокинетики – несмотря на то, что препарат хорошо и полно связывается с белками плазмы крови, он имеет краткий период полувыведения и не кумулирует. Поэтому при применении мепросцилларина снижается риск токсической передозировки даже у больных с нарушениями функции печени и почек.

При передозировке сердечных гликозидов (прежде всего - сильно кумулирующих), развивается гликозидная интоксикация, при которой вновь появляются признаки сердечной недостаточности, и которая проявляется в виде комплекса кардиальных и внекардиальных эффектов:

Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

1. Нарушения автоматизма и возбудимости сердца – аритмии, чаще - в форме желудочковых экстрасистол, возникающих после определенного числа (одного или двух) нормальных сердечных сокращений (бигеминия – экстрасистолы после каждого нормального сердечного сокращения, тригеминия – экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Причина нарушений – снижение в миокарде уровня калия и магния. Коррекция нарушения автоматизма – восполнение дефицита калия и магния, связывание сердечных гликозидов специфическими (Дигибид) и неспецифическими (Унитиол, ЭДТА) антагонистами, назначение противоаритмических средств (Дифенин).

2. Нарушения проводимости сердца – нарастающая предсердно-желудочковая блокада и урежение ритма вплоть до полной «поперечной» блокады и остановки сердца. Причина нарушений проводимости - чрезмерная активность блуждающих нервов. Коррекция нарушений проводимости – назначение М-холиноблокаторов (Атропин).

Основные внекардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

1. Судорожный синдром – непроизвольные сокращения скелетных мышц (в первую очередь - икроножных), связанные со снижением уровня калия и магния.

2. Диспепсия (тошнота, рвота) – возникает из-за токсического возбуждения пусковой зоны рвотного центра.

3. Нарушения зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зрительные нервы.

При отравлении сердечными гликозидами развивается снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, поэтому используются препараты калия.