Читайте также:
|
| Каждый новый случай туберкулеза — а в 2010 году выявлено 9 миллионов вновь заболевших [1] — характеризуется наличием бессимптомного периода, длящегося от нескольких недель до нескольких десятилетий. Эти субклинические формы инфекции можно выявить посредством внутрикожной туберкулиновой пробы [2] или методами анализа индукции интерферона-γ антигенами микобактерий [3], что позволяет провести таким пациентам профилактическое лечение с использованием противотуберкулезных препаратов, либо вакцинировать таких пациентов. |
До настоящего времени вакцинация не являлась методом выбора у пациентов, инфицированных микобактериями туберкулеза. Что касается химиотерапии туберкулеза, то она используется уже на протяжении 60 лет и заключается в профилактическом назначении изониазида сроком на 6-12 месяцев, что позволяет в 90% случаев предотвратить возникновение активных форм туберкулеза у инфицированных пациентов.
До настоящего времени успешно реализовано лишь несколько крупномасштабных программ контроля туберкулеза посредством профилактической химиотерапии изониазидом или хотя бы избирательного его назначения лицам, относящимся к группе высокого риска развития туберкулеза, а именно детям, контактирующим с инфицированными лицами, пациентам, инфицированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или мигрантам из стран, высокоэндемичных по туберкулезу.К сожалению, ни одно средство не является панацеей.
Ни один препарат не дает полной гарантии эффективной профилактики этого грозного заболевания. С одной стороны, это объясняется особенностями течения инфекции, резистентностью микрофлоры. С другой стороны, находятся внешние факторы, на которые мы в состоянии воздействовать.
Необходимо помнить, что ограниченный эффект профилактической терапии изониазидом обусловлен также приоритетами системы здравоохранения и выбором пациента. Ряд нормативных документов может регулировать дозировку препарата в различных ситуациях и степень участия пациента в собственном лечении, в том числе, возможность самостоятельно выбирать препарат для профилактики из имеющегося в данной стране и данном медицинском учреждении спектра.
В зависимости от конкретной ситуации, сложившейся в системе здравоохранения определенной страны и текущих особенностей финансирования, будет меняться выбор препарата, дозировка препарата и, зачастую, даже сам факт назначения противотуберкулезных средств, что значительно ограничивает возможности и снижает эффективность проводимых исследований.
У инфицированных пациентов без каких-либо клинических признаков инфекции и с небольшой вероятностью прогрессирования до активной формы часто отмечается устойчивость к препарату, ежедневно принимаемому в течение 12 месяцев. Кроме того при этом, у них появляется достаточно высокий риск развития токсического гепатита и других побочных эффектов – изониазид обладает достаточно широким спектром побочных эффектов.
К ним относятся нейротоксичность, нарушения психической сферы, гормонального статуса и, в первую очередь, гепатотоксичность. По данным U.S. Public health service surveillance study, среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. По данным некоторых отечественных авторов, изониазид в опытах на животных оказался в 5 раз более токсичным, чем этионамид и протионамид. [4]
На практике руководители программ осознают, насколько сложно добиться того, чтобы пациент строго соблюдал режим лечения в течение столь длительного времени. Более того, профилактическая терапия изониазидом менее рентабельна по сравнению с лечением пациентов с активными формами туберкулеза.
Обусловлено это тем, что, несмотря на дешевизну изониазида, для предотвращения возникновения одного случая активного туберкулеза его должны принимать сотни инфицированных пациентов. [5] Более рентабельной является химиотерапия активного туберкулеза основной метод контроля распространения этого заболевания на сегодняшний день.
Однако этот метод тоже далек от идеала. Если рассматривать эту проблему со стороны пациента, то получается, что необходимо дождаться того момента, когда инфекция прогрессирует в потенциально фатальное заболевание, лечение которого не всегда оказывается успешным, имея при этом возможность предотвратить его на более ранних стадиях.
На популяционном уровне снижению заболеваемости формами туберкулеза, требующими химиотерапии, препятствует длительный период латентного течения данного заболевания. Данные современной литературы свидетельствуют о том, что даже самые эффективные программы по контролю за распространением туберкулеза, реализуемые в настоящее время в наиболее эндемичных по туберкулезу странах, позволяют снизить заболеваемость намного меньше, чем на 10% в год, хотя и позволили улучшить показатели эффективности лечения и снизить летальность от этого заболевания. [1]
Для целостного восприятия проблемы следует отметить, что по мере снижения заболеваемости туберкулезом скорость этого снижения замедляется за счет роста числа случаев активного туберкулеза, развивающихся у давно инфицированных пациентов. Поэтому о ликвидации туберкулеза можно думать лишь в случае непосредственного воздействия на латентные формы этой инфекции. [6]
В последнем из серии недавно проведенных исследований эффективности коротких курсов профилактической терапии туберкулеза [7, 8]. Стерлинг и соавт. (Sterling et al.) [9] изучали эффективность трехмесячного курса комбинированной терапии изониазидом и рифапентином.
Препараты назначались один раз в неделю, причем контроль за выполнением лекарственных назначений выполнял медперсонал. Эффективность данной схемы лечения сравнивалась с эффективностью девятимесячного курса терапии изониазидом, при котором пациенты самостоятельно принимали препарат.
Качество этого исследования было не ниже других, т.к. профилактический курс активного туберкулеза одним лишь изониазидом уже сам по себе характеризуется высокой эффективностью; основной вопрос состоял в том, будет ли более короткий и проще контролируемый курс химиотерапии как минимум столь же эффективным.
Из-за того, что в исследовании оценивалась эффективность высокоэффективных курсов терапии, проводимых в четырех странах с низкой заболеваемостью туберкулезом (Бразилия, Канада, Испания и США), в каждой из двух удачно подобранных групп имелось по нескольку случаев.
В процессе 33-месячного наблюдения за 7731 пациентом анализ эффективности начатой терапии выявил 7 случаев туберкулеза в группе пациентов, получавших комбинированную терапию и 15 в группе пациентов, получавших изониазид, что соответствовало суммарным коэффициентам заболеваемости в 0,19% и 0,43% соответственно, и относительному риску в 0,38 (95% доверительный интервал 0,15 – 0,99).
Учитывая то, что анализ эффективности начатой терапии противоречит ожидаемой терапевтической эффективности (большая эффективность ожидалась и обнаружена в группе пациентов, получавших короткий курс комбинированной химиотерапии под контролем медперсонала), Стерлинг и соавт. (Sterling et al.) совершенно справедливо представили анализ эффективности в соответствии с протоколом, свидетельствующий о небольшой разнице между двумя исследуемыми группами.
Однако оба анализа свидетельствуют о том, что по эффективности комбинированная терапия ничуть не уступает, а даже превосходит монотерапию изониазидом. Как и следовало ожидать, учитывая более низкую суммарную дозу изониазида, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, гепатотоксичность встречалась реже, но при назначении комбинации изониазида с рифапентином чаще возникали реакции гиперчувствительности.
Результаты этого исследования, проведенного в странах с низкой заболеваемостью туберкулезом, свидетельствуют о том, что терапия комбинацией изониазида с рифапентином оказывается как минимум таким же эффективным методом профилактики туберкулеза, как и другие альтернативные схемы, а именно трехмесячный курс терапии комбинацией изониазида с рифампином или, в тех местностях, где прием изониазида не рекомендуется, 4-х месячный курс монотерапии рифампином.
Однако эффективность и безопасность этих трех возможных схем профилактического лечения туберкулеза еще предстоит оценить в соответствующих сравнительных исследованиях. Кроме того, как было указано выше, исследования проводились в странах с низкой заболеваемостью туберкулезом – на практике вопрос о целесообразности профилаткической терапии данной инфекции гораздо чаще возникает в странах с неблагоприятной эпидемиологической обстановкой.
Тем не менее, даже в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом профилактическое лечение может принести большую пользу в плане улучшения эпидемиологической обстановки. В этой связи чрезвычайно важно ответить на вопрос, способен трехмесячный курс комбинированной терапии изониазидом с рифампином воспрепятствовать возникновению активных форм туберкулеза в течение более чем 2-3 лет или нет.
Результаты других исследований позволяют предположить, что такая схема профилактического лечения окажется адекватной для ВИЧ-отрицательных пациентов, но не эффективной для ВИЧ инфицированных лиц. Ситуация осложняется тем, что туберкулиновые пробы на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в большинстве случаев являются неинформативными, в то время как на ранних стадиях частота их выявления не отличается от таковой у больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции, что является дополнительным фактором, «размывающим» сроки начала профилактической терапии у данной группы больных. [10]
Кроме того, нельзя забывать о национальных особенностях предрасположенности к туберкулезу – одном из факторов, который не позволит безоговорочно экстраполировать полученные данные на всех подгруппы. В популяции эскимосов Аляски, в которой еще до появления ВИЧ инфекции, отмечалась высокая заболеваемость туберкулезом, защитная активность профилактического курса терапии изониазидом сохранялась по крайней мере на протяжении десяти лет. [11]
В тоже время, недавние исследования ВИЧ инфицированных пациентов Ботсваны [12] и Южной Африки [8] подтверждают ранее полученные данные о том, что заболеваемость туберкулезом возрастает вскоре после прекращения профилактического приема изониазида. В Ботсване вскоре после прекращения профилактического курса терапии изониазидом заболеваемость туберкулезом возрастала более чем на 10% в год, прежде всего, за счет реактивации остаточной инфекции, дополненной реинфицированием.
В конечном счете, готового ответа на вопрос, обозначенный в заглавии статьи, пока нет. По-видимому, дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление ряда имеющих практическое значение подгрупп, требующих своих схем профилактической терапии и определенных сроков начала и продолжительности лечения.
Исследования, описанные в данной статье, представляют собой важнейшие узлы будущей структуры профилактики туберкулеза, однако, наиболее вероятно, на создание четкой и ориентированной на повседневное использование схемы (возможно, на законодательном уровне), которая могла бы охватить все страны и все подгруппы населения, уйдет еще достаточно большое количество времени.
Литература:
1.Global tuberculosis control: WHO report 2011. Geneva: World Health Organization, 2011.
2. Степанян И.Э. Вопросы диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза органов дыхания в современных условиях. РМЖ, 1999. т.7 №17 С. 836.
3. Мордовская Л. И., Владимирский М. А., Аксенова В. А. и др. Индукция интерферона-гамма в образцах цельной крови in vitro – тест для определения туберкулезного инфицирования детей и подростков. Пробл. туб. – 2009. – № 6. – С. 19-24.
4. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина и этамбутола. Пробл. туберкулеза. – 1991. – № 10. – С. 77–79. 21.
5. Dye C, Floyd K. Tuberculosis. In: Jamison DT, Alleyne GAO, Breman JG, et al., eds. Disease control priorities in developing countries. 2nd ed. Washington, DC: Oxford University Press, 2006:289-309.
6. Dye C, Williams BG. Eliminating human tuberculosis in the 21st century. J R Soc Interface 2008;5:653-62.
7. Leung CC, Rieder HL, Lange C, Yew WW. Treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis: update 2010. EurRespir J 2011;37:690-711.
8. Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med 2011;365:11-20.
9. Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, et al. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2011;365:2155-66.
10. Сотниченко С.А. Клинические аспекты ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Фундаментальные исследования 2006 № 5. С. 25-28.
11. Kaplan GJ, Fraser RI, Comstock GW. Tuberculosis in Alaska, 1970: the continued decline of the tuberculosis epidemic. Am Rev Respir Dis 1972;105:920-6.
12. Samandari T, Agizew TB, Nyirenda S, et al. 6-Month versus 36-month isoniazid preventive treatment for tuberculosis in adults with HIV infection in Botswana: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:1588-98.
Дата добавления: 2015-04-20; просмотров: 42 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |