Производные сульфонилмочевины в основном стимулируют нарушенную секрецию инсулина, а также, в сочетании с диетотерапией, способствуют снижению продукции глюкозы печенью, но не всегда приводят к нормализации натощак. С учетом этого в последние годы возрос интерес к применению метформина – препарата из группы бигуанидов. В конце 30-х годов отмечается ренессанс бигуанидов. Он - самый распространенный, чаще всего назначаемый в настоящее время пациентам с сахарным диабетом лекарственный препарат, эффективность и целесообразность назначения которого доказана колоссальным количеством клинических исследований.
Стартовую терапию начинают с метформина, а если это неэффективно или по каким-то причинам невозможно, то в качестве альтернативы предлагаются другие лекарственные препараты из производных сульфонилмочевины. Однако, имеется мнение, что если в качестве стартовой терапии используются производные сульфонилмочевины, то может быть любой препарат, кроме глибенкламида, поскольку для него характерны гипогликемические реакции и другие побочные эффекты, характерные для этой группы в целом.
Эффект метформина обусловлен повышением под воздействием бигуанидов чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза [8,9,10]. Доказано, что бигуаниды уменьшают продукцию глюкозы печенью в среднем на 30%, что и приводит к снижению ее уровня в крови натощак. Основным механизмом, обусловливающим снижение продукции глюкозы печенью, является подавление печеночного глюконеогенеза вследствие торможения поступления аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола в гепатоциты и ингибирования пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Антигипергликемический эффект бигуанидов также связан со снижением периферической инсулинорезистентности и замедлением интестинальной абсорбции глюкозы.
Под действием бигуанидов повышается аффинность инсулиновых рецепторов, изменяется их конформация, стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Бигуаниды усиливают киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов (в том числе L3-субъединицы), а также такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану. Это приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками.
Достоинства метформина: анорексигенное действие; способность замедлять всасывание белков и жиров, что приводит к снижению массы тела, некоторое усиление анаэробного гликолиза в тонком кишечнике. Значительный вклад в кардиопротективное действие метформина вносит его влияние на метаболизм свободных жирных кислот и липидов. Подтверждено также положительное воздействие на функции эндотелия и диастолическую дисфункцию.
Неоспоримые доказательства кардиопротективного и ангиопротективного действия метформина получены в многочисленных клинических исследованиях. Показано, что за счет снижения инсулинорезистентности, улучшение липидного профиля метформин уменьшает включение атерогенных липидов в сосудистую стенку и пролиферацию васкулярных гладкомышечных клеток.
Метформин также уменьшает объем висцерального жира, усиливает фибринолитическую активность, что может быть связано с подавлением продукции ингибитора активности плазминогена 1, тормозит активность фактора свертывания XIII, ослабляя формирование тромба. В исследованиях Wiernsperger N.F. и Bouskela (2003) выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки (рис. 2).
Выраженное влияние метформина на риск развития осложнений сахарного диабета 2-го типа и смертность можно объяснить его патогенетическим действием, прежде всего, способностью снижать, лежащий в основе сахарного диабета 2-го типа, инсулинорезистентность.
Эффективность метформина в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов не уступает таковой многих препаратов, применяемых в лечении артериальной гипертонии, ИБС, метаболического синдрома и сахарного диабета в различных сочетаниях, или даже превосходит ее.
Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве препарата первой линии лечения сахарного диабета 2-го типа с точки зрения, как контроля гликемии, так и улучшения прогноза в плане сосудистых осложнений.
Рисунок 2. Прямые и непрямые эффекты метформина. Зилов А.В. (Адаптировано из Nathan D. Et al. Diabetolosia, 2006; 49: 1711-21)
В настоящее время в основных клинических рекомендациях метформин рассматривается в качестве первой ступени в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа у лиц с ожирением или избыточной массой тела.
Кроме того, есть данные, что метформин снижает гликацию, реактивный окислительный стресс и агрегацию тромбоцитов, а также замедляет дифференциацию моноцитов в макрофаги в сосудистой стенке. Описаны свойства метформина улучшать релаксацию сосудов и оказывать гипотензивное действие. Кардиопротективный эффект объясняется также его способностью снижать риск тромбообразования за счет его уменьшения уровня PAJ-1, фактора свертывания VII, угнетение агрегации тромбоцитов и различных молекул адгезии сосудистых клеток, включая молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (S VCAM-1). А безопасность, доказанная многолетним успешным применением и клиническими испытаниями, делает метформин препаратом выбора в лечении сахарного диабета 2 типа.
Метформин может оказывать благоприятное действие на протяжении всех суток, т.к. помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время препарат вызывает пролонгированное повышение чувствительности тканей к инсулину.
Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактоацидоза при его применении составляет менее 1 случая на 100 тыс. больных.
Противопоказания к назначению метформина: сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, выраженные нарушения функции печени и почек.
Дата добавления: 2014-12-20; просмотров: 184 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |