|
Муколипидоз I можно, вероятно, опустить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.
Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов.
Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обычным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)—гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотранс-феразы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.
Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений. Диагностика основывается прежде всего на результатах электронно-микроскопического исследования. Выявлено небольшое число больных — все из популяции евреев ашкенази. Заболевание может быть обусловлено недостаточностью нейраминидазы, активной по отношению к ганглиозидным субстратам.
Восковидные липофусцинозы нейронов. В эту группу включают широкий спектр клинических состояний, проявляющихся в детском, юношеском и зрелом возрасте. Симптоматика включает признаки поражения центральной нервной системы с атрофией головного мозга, соответствующей обычно степени клинических нарушений. Присоединяются судорожные припадки, особенно миоклонические конвульсии. При инфантильной и ювенильной формах отмечают глазную аномалию с атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией, но при взрослой форме эти признаки часто отсутствуют. В большинстве случаев патология наследуется, вероятно, по аутосомно-рецессивному типу. Болезни этой группы называют в соответствии с изменениями нервной системы. Несмотря на почти исключительно неврологическую симптоматику, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения в лизосомах очень многих тканей. Помочь диагностике может обнаружение криволинейных телец, электронно-плотного материала и дактилоподобных профилей при электронной микроскопии лейкоцитов, биоптатов печени или мышц.
Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой субстраты накапливаются.
Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых заболеваниях приводит к развитию у больных гепатоспленомегалии с появлением таких признаков гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения (болезнь Гоше, мукополисахаридозы); тогда как ряд болезней протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).
Накопление метаболитов в костной ткани способствует развитию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином «множественный дизостоз». Отмечаются также изменения в суставах, часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, болезнь Гоше). Хотя некоторые заболевания не имеют признаков поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).
Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри).
Отличительной особенностью этих болезней служат прогрессирующие или дегенеративные процессы. Дегенеративные процессы у нормально развивающегося ребенка приводят к замедлению развития, а затем уже к утрате им ранее приобретенных навыков. При сборе анамнеза необходимо обращать особое внимание на развитие в детстве, неврологические симптомы, включая судороги, а также нарушения зрения и слуха, физический рост и более специфические показатели, такие как огрубение черт лица, помутнение роговицы, усиление ранних рефлюксов, растяжение живота, боли в суставах, их тугоподвижность, грыжи и рецидивирующие инфекции. При сборе семейного анамнеза в случае аутосомных рецессивных заболеваний можно выявить аналогичные симптомы у сиблингов или других кровных родственников, а в случае Х-сцепленных аномалий обнаружить других больных членов семьи мужского пола. Целесообразно учитывать этническую принадлежность больного, так как ряд болезней накопления липидов чаще регистрируется у евреев ашкенази, а маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у жителей Скандинавии. Ювенильная форма сиалидоза распространена в Японии.
При осмотре можно обнаружить увеличение окружности черепа. В начале развития некоторых мукополисахаридозов и гликогенозов отмечается гигантизм, тогда как более поздним проявлением многих заболеваний служит низкорослость. При офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы тщательно осматривают глазное дно. Могут увеличиваться размеры языка, черты лица становятся грубыми, присоединяется гепатоспленомегалия. Аномалии скелета могут заключаться в кифозе, ширококостности и тугоподвижности суставов. Изменения кожи встречаются редко, обычно только при фукозидозе, сиалидозе, болезнях Фабри и болезни Гунтера. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.
Лизосомные болезни накопления значительно различаются по клиническим и биохимическим признакам. Коротко говоря, структурный ген лизосомного фермента производит продукты, которые после посттрансляционной модификации превращаются в гликопротеины, но при этом часто образуется несколько вариантов последних с разными электрофоретическими свойствами — изоферменты. Эти изоферменты способны гидролизовать один или несколько субстратов, причем субстратная специфичность разных изоферментов может различаться. Различия в субстратной специфичности обусловлены также присутствием сходных, но генетически разных ферментов, например β-галактозидаз. Мутация гена может полностью лишить фермент активности или только снизить ее, изменить способность фермента к посттрансляционной модификации или его активность по отношению к конкретным субстратам.
В большинстве случаев различия в тяжести заболевания у разных больных, равно как и разные сочетания висцеральных, скелетных, неврологических, глазных и других проявлений одной и той же болезни, определяются разными мутациями структурных генов лизосомных ферментов. Гетерогенность еще больше увеличивается из-за рецессивной природы большинства этих болезней, так как у каждого больного должно быть два мутантных гена в одном локусе. Точный характер мутаций в двух копиях одного гена может быть неодинаковым, что делает больного генетически компаунд-гетерозиготой. В этом случае один или оба гена могут кодировать фермент с некоторой остаточной активностью по отношению к одному или нескольким субстратам. Вероятными примерами компаунд-гетерозигот могут служить больные с промежуточными клиническими фенотипами мукополисахаридоза I типа (МПС I). На молекулярном уровне большинство больных с лизосомными болезнями накопления можно, вероятно, отнести к компаунд-гетерозиготам. Несмотря на то что с клинической точки зрения целесообразно различать инфантильный, ювенильный, взрослый, нейропатический или ненейропатический фенотипы болезни, существование разных мутантных аллелей и генетических комбинаций объясняет случаи аберрантности или промежуточности состояний по сравнению с их обычным фенотипом. Другой тип гетерогенности подтверждают МПС III А, В, С и D, представляющие собой весьма сходные болезни, но обусловленные дефектами разных генов. Таким образом, в основе внешней клинической гомогенности может лежать биохимическая гетерогенность.
Еще большую сложность проблеме придает тот факт, что активность некоторых ферментов определяется сочетанием неодинаковых субъединиц молекулы. В результате недостаточность одного и того же фермента может быть обусловлена разными мутациями (например, недостаточность гексаминидазы А при болезнях Тея — Сакса и Сендхоффа), которые объясняют также множественную недостаточность ферментов при дефекте одиночного гена, например при болезни Сендхоффа. Лизосомные болезни накопления могут быть результатом генетических аномалий и на уровне посттрансляционной модификации лизосомных ферментов, равно как и общих дефектов целостности и функции лизосом. Муколипоидозы II и III отражают ситуацию, при которой дефект одиночного гена меняет способность ряда лизосомных ферментов проникать в лизосомы. Таким образом, гетерогенность может обусловливаться и мутациями, не затрагивающими структурные гены самих ферментов. Лучшему пониманию природы фенотипической и генотипической гетерогенности должна способствовать дальнейшая расшифровка биохимической идентичности, структуры субъединиц, посттрансляционного процессинга и субстратной специфичности лизосомных ферментов.
Установлению клинического диагноза способствует, но в то же время в чем-то и осложняет широкое использование синтетических субстратов при определении активности лизосомных ферментов. С помощью таких субстратов зачастую регистрируется активность группы близких, но разных ферментов. Так, при использовании искусственного субстрата активность α-галактозидазы на самом деле может отражать сумму действия разных β-галактозидаз, кодируемых разными структурными генами и имеющих разную субстратную специфичность. Для того чтобы придать клиническую значимость результатам этих определений, приходится варьировать условия in vitro для того, чтобы вычленить действие именно того фермента, недостаточность которого характерна для данного заболевания. Однако генетическая гетерогенность проявляется в том, что мутантный фермент либо гидролизует природный, но не искусственный субстрат, либо наоборот.
Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.
Дата добавления: 2015-02-22; просмотров: 174 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |