|
Читайте также: |
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С: ПРИНЦИПЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФИТОТЕРАПИИ
Институт Гриппа РАМН, СПб государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова
Актуальность обоснования включения эффективных нетоксичных лекарственных средств растительного происхождения в комплексную терапию гепатита С (ГС) не вызывает сомнения и особо подчеркнута в докладе Национального Института Здоровья (США): «Требуется проведение клинических испытаний эффективности комбинированного лечения HCV-инфекции……..с помощью антифиброзных и противовоспалительных препаратов, а также иммуномодуляторов и противовирусных веществ. Следует дать оценку эффективности использования способов и средств альтернативной или нетрадиционной медицины» (NIH Consensus, 2002). Такой подход обусловлен, очевидно, рядом особенностей эпидемиологии, этиологии и патогенеза ГС, критическим анализом результатов лечения этого заболевания: относительной резистентностью HCV к фармакотерапии, рядом наблюдаемых побочных эффектов современной комбинированной противовирусной терапии – цитопении, депрессии, аутоимунных тиреоидитов и гепатитов (Garcia-Buey L. et al., 1995; Deutsch M. et al., 1997; Piquer S. et al., 2001; Gish R.G., 2006; Hughes C.A., Shafran S.D., 2006)
К настоящему времени в РФ разработано и допущено к медицинскому применению большое количество официнальных фитопрепаратов и БАД с гепатопротективной активностью (Лесиовская Е.Е., Фролова Н.Ю., Дрожкина Е.Е., 2001; Регистр….., 2006) Составы сборов лекарственных растений, рекомендуемых при воспалительных заболеваниях печени, описаны в ряде публикаций, монографий и справочников (Виноградов В.М. и соавт., 1991; Фитотерапия….., 1999; Соколов С.Я., 2000; Яковлев С.А. 2001; Сологуб Т.В., Блескина Т.Н., 2002; Корсун В.Ф. и соавт., 2005). Однако практический выбор и включение фитосредства в комплексную терапию больного гепатитом для клинициста существенно осложнен тем, что в качестве медицинских показаний к применению гепатопротекторов указываются практически все воспалительные заболевания печени, несмотря на вполне очевидные принципиальные различия в их этиологии и патогенезе.
Цель данной работы – обоснование принципов и перспектив применения ряда лекарственных растений и их компонентов при хроническом гепатите С (ХГС), с учетом современных представлений об этиологии, патогенезе и фармакотерапии этого заболевания.
ГС является глобальной проблемой здравоохранения. Это связано с тем, что на его долю приходится 20% случаев острых гепатитов, 70% хронических гепатитов, и в качестве осложнений, 40% циррозов печени с печеночной недостаточностью в терминальной стадии и 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 80-90% случаевв среднем через 14 лет переходят в хронический гепатит, у 20-30% больных через 18 лет - в цирроз печени и у 5-7% больных через 23-28 лет – в ГЦК (Pagliaro L. et al., 1999; Mohsen A., Norris S., 2005).
Вирус ГС (HCV) является РНК-содержащим вирусом из семейства Flaviviridae, имеющим 6 генотипов и более 50 субтипов, обладающим высокой мутагенностью. Возможно, существование множественных одновременно присутствующих вариантов вируса с измененным, но близкородственным геномом - квазиразновидностей ("quasispecies"). Подобная мультивариантность вируса облегчает HCV "уклонение" как от иммунологического надзора, так и противовирусной иммунотропной терапии (Rosen H.R, 2003; Dash S. et al., 2005).
Следует подчеркнуть, что в процессе хронизации ГС, формирования фиброзных и цирротических изменений, дальнейшего озлокачествления в ГЦК ведущую роль играют иммуноопосредованные нарушения (Chang K.M. et al. 1997; Koziel M.J., 1997; Rehermann B. et al., 2000). Так, активность цитотоксических Т-лимфоцитов при хронизации процесса является недостаточной не только для лизиса инфицированных гепатоцитов, но и для блокирования экспрессии и репликации вирусного генома с последующей элиминацией HCV (Rehermann B., 1996;. Accapezzato D. et al., 2004). В то же время установлено, что активированные HCV-специфичные клоны цитотоксических Т-лимфоцитов секретируют ряд цитокинов усиливающиx процессы прогрессирования фиброза и портального воспаления у больных ХГС (Napoli J. et al., 1996; Wedemeyer H. et al., 2003; Gremion C. et al., 2004).Именно хроническое воспаление и является, как полагают, ведущим промотирующим фактором в формировании ГЦК (Moss S.F., Blaser M.J., 2005; Alison M.R., Lovell M.J., 2005).
Функциональная активность В-системы иммунитета при HCV инфекции также имеет свои особенности. С одной стороны, в ходе инфекции антитела определяются ко всем структурным и неструктурным белкам HCV, однако их протективная эффективность существенно ограничена и не обеспечивает элиминацию возбудителя (Yoshioka K. et al., 1991). С другой стороны, В-лимфоцитами вырабатываются антинуклеарные, антигладкомышечные и антимитохондриальные аутоантитела, которые приводят к манифестации таких аутоиммуных внепеченочных проявлений как ревматоидные синдромы, васкулиты, мебранознопролиферативный гломерулонефрит, смешанная криоглобулинемия, кератоконъюнктивит, синдром Шегрена, что придает ГС характер системного заболевания (Manns M.P., Rambush E.G., 1999; Adeyemi O.M. et al., 2005; Ramos-Casals M. et al., 2005). Частота выявления нарушений толерантности к глюкозе и диабета типа 2 у больных ХГЦ также существенно выше, чем в целом в популяции, что связывают с иммуноопосредованной активизацией TNF-фактора (Ma. Y., Yan W.W., 2005; Palekar N.A., Harrison S.A., 2005).
Подобный дисбаланс иммунной системы организма при хронической HCV инфекции объясняют персистенцией HCV иммуноцитах, приводящей к ингибированию активности Th1 субпопуляции CD4+ T-лимфоцитов-хелперов продуцирующих интерферон-g (IFN-g), интерлейкин-2 (IL-2), TNF a и b с одновременной активизацией Th2 субпопуляции, что, в результате, приводит к угнетению функций Т-лимфоцитов и макрофагов, подавлению иммунного антивирусного ответа по клеточному типу и стимуляции гуморального компонента иммунной системы (Zignego et al., 1995; Wedemeyer H. et al., 2003; Maino V.C. et al., 2004).
Таким образом, становятся очевидными возможные направления и цели применения фитотерапии при ХГС:
1. «Гепатотропная» фитотерапия, направленная на восстановление и поддержание функциональной активности гепатоцитов, нормализацию деятельности желчного пузыря и желчевыводящих путей, устранению сопутствующих нарушений со стороны ЦНС.
2. Противовирусная и интерфероногенная фитотерапия, с целью снижения вирусной нагрузки.
3. Противовоспалительная и антифиброзная фитотерапия, с целью ингибирования хронического воспалительного процесса в печени с исходом цирроз играющего промотирующую роль в формировании ГЦК.
4. Иммуномодулирущая фитотерапия, направленная на активизацию Т системы иммунитета, подавленной при ХГС. Следует отметить, что активизация В-системы при ХГС может привести к серьезным осложнениям аутоиммунного характера.
5. Антиканцерогенная фитотерапия
В практическом плане, при выборе фитотерапии ХГС нам представляется перспективным следующий подход: из более чем 50 официнальных фитосредств, рекомендуемых в традиционных медицинах при воспалительных заболеваниях печени, целесообразно (во избежание полипрагмазии) включать в курс фитотерапии лекарственные растения (и/или их компоненты) и БАД с доказанной «комплексной» активностью, т.е. обладающие одновременно гепатотропными, противовирусными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиканцерогенными свойствами. В качестве дополнительных критериев отбора представляется перспективным использовать наличие у фитосредств мочегонной (т.е. усиливающей почечный клиренс), холетропной, противодиабетической, седативной (или актопротекторной) активности.
Выбор таких фитосредств необходимо осуществлять, очевидно, с учетом наличия или отсутствия у больного таких осложнений и сопутствующих ХГС заболеваний как цирроз печени, печеночная недостаточность, холестаз, нарушение толерантности к глюкозе, астенизация, снижение работоспособности и др.
Следует отметить, что выбор лекарственных растений для включения в фитотерапию ХГС, основанный на исключительно априорном применении «классических» гепатопротекторов растительного происхождения и/или фитоадаптогенов, может привести к существенным лечебным ошибкам.
Гепатопротектор силимарин, высокоэффективный при алкогольных гепатоциррозах, не проявил лечебной активности у пациентов с ХГС и гепатитом В (Bean P., 2002; Mayer K.E. et al., 2005). Гиперицин, фармакологически активное соединение, выделенное из зверобоя, не только не снизил вирусную нагрузку у больных ХГС, но и проявил выраженную фототоксичность (Jacobson J.M., et al., 2001). Сам зверобой обладает способностью снижать продукцию иммуноцитами IFN-g, необходимого для стимуляции Т-клеточного противовирусного ответа (Winkler C. et al., 2004). Возможно, именно данная активность зверобоя и является причиной успешного применения этого растения с целью снижения выраженности ряда побочных эффектов интерферонотерапии при ХГС (Bean P., 2002).
Адаптогены, фитопрепараты к которым традиционно относят женьшень, элеутерококк, аралию, заманиху, лимонник, родиолу и левзею, повышают неспецифическую сопротивляемость организма (Брехман И.И., 1980; Лупандин А.В., Лапаев И.И., 1981; Саратиков А.С., Краснов Е.А., 1987; Яременко К.В., 1990; Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Лесиовская Е.Е., Коноплева Е.В., 2002). Однако, вопреки сложившемуся общепринятому мнению, эти растения в традиционных восточных медицинах при заболеваниях печени в качестве монотерапии практически не применялись, либо назначались с целью курации отдаленных осложнений и сопутствующих заболеваний, таких как истощение, снижения работоспособности и половой функции (Растительные ресурсы СССР, 1988; Гриневич М.А., 1990; Бадмаев П.А., 1993). В современной литературе также практически отсутствуют данные о наличии у женьшеня и других фитоадаптогенов выраженной терапевтической активности при вирусных гепатитах. При гепатите А жидкий экстракт корня женьшеня не сократил длительность желтушного периода и не улучшил показатели коллоидных проб, однако способствовал восстановлению функций печени (Дунаевский Г.А., 1955). Низкая клиническая эффективность монотерапии женьшенем при вирусных гепатитах с нашей точки зрения, может быть следствием особенностей влияния этого фитосредства на иммунологический статус организма. Так, в частности, применение препаратов женьшеня приводит к выраженному перераспределению активности Th1 и Th2 субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов-хелперов с последующим ингибированием цитокинпродуцирующей активности Th1 субпопуляции, что, как указывалось выше, может приводить к персистенции вируса и хронизации патологического процесса (Lee E.J. et al., 2004; Liou C.J. et al.,2004; Rivera E. et al., 2005).
В то же время, в китайской и японской традиционных медицинах при заболеваниях печени женьшень и другие фитоадаптогены успешно использовались в качестве составляющих многокомпонентных растительных сборов. В медицине Кампо при заболеваниях печени рекомендованы 12 - компонентный сбор Ninjin Yoei To (NYT) содержащий, в том числе, корень женьшеня и плоды лимонника и 7-компонентный сбор Sho-Saiko-To (SST), включающий корень женьшеня (Cyong J.C. et al., 2000; Saruwatari J. et al., 2003). В Японии сбор NYT сертифицирован Министерством Здравоохранения и был высоко эффективен при клинических испытаниях у больных с ХГС (Cyong J.C. et al., 2000). При этом, авторы связывают эффективность NYT прежде всего с выявленной в эксперименте противовирусной (в отношении HCV) активностью гомизина А, лигнана выделенного из плодов лимонника.
Нами были проанализированы как литературные, так и собственные данные о фармакологическом спектре действия лекарственных растений и их компонентов, рекомендуемых в различных традиционных медицинах при воспалительных заболеваниях печени и их осложнениях,и выделены 3 перспективных растения которые, очевидно, могут быть рекомендованы для включения в базовый курс фитотерапии при ХГС: солодка голая (Glycyrrhiza glabra), береза повислая (Betula pendula) и лабазник вязолистный (Filipendula ulmaria).
Солодка голая (и близкий к ней вид - солодка уральская) входит в ряд растительных сборов применяемых в традиционных медицинах Китая, Японии и Кореи при хронических воспалительных заболеваниях и циррозе печени, в том числе в состав cборов NYT и SST (Гриневич М.А., 1990; Shibata S., 2000).
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что солодка и выделенные из этого растения глицирризин (Г) и глицирризиновая кислота (ГК) обладают «мультивалентной» биологической активностью. Глицирризиновая кислота достоверно снижала содержание печеночных трансаминаз при тетрахлорметановом и галактозаминовом гепатите у крыс, что связывают с выявленной способностью Г и ГК ингибировать экспрессию генов, кодирующих «провоспалительные» цитокины (Matsuda H. et al., 1991; Shibata S., 2000). В доступной нам литературе не удалось обнаружить данных о наличии у солодки и ее компонентов собственно протививирусной активности в отношении HCV, однако подобная активность в отношении вируса гепатита А убедительно доказана (Crance J.M. et al., 1994). Солодка в эксперименте проявляет выраженные противовоспалительные свойства сравнимые с диклофенаком, ингибирует активность как циклооксигеназы, так и липооксигеназы, подавляет продукцию простагландина Е2 (Herold A., et al., 2003; Aly A.M. et al., 2005; Furuhashi I. et al., 2005). Введение глицирризина приводит к индукции синтеза иммуноцитами INF-γ и выраженному повышению активности Т-системы у мышей (Abe N. et al., 1992; Shinada M. et al., 1986; Kimura M. et al., 1992; Shibata S., 2000). Солодка проявляет антиканцерогенную активность при канцерогенезе индуцированном 7,12-диметил-бенз(а)антраценом, а выделенные из этого растения полифенолы способствуют апоптозу малигнизированных клеток (Agarwal R. et al., 1991; Wang Z.Y., Nixon D.W., 2001). Убедительно документированы актопротекторные свойства солодки и противодиабетическая активность ряда флавоноидов солодки (Беляев Н.Г. и соавт., 2001; Kuroda M.et al., 2003; Mae T. et al., 2003; Nakagawa K. et al. 2003).
Единственный описанный побочный эффект солодки – гиперминералкортикоидный синдром – является следствием ингибирования активности 11-ß-гидрооксистероиддегидрогеназы и проявляется только при применении этого растения в супрамаксимальных дозах в течение длительного времени (Bernardi M. et al., 1994; Krahenbuhl S. et al., 1994).
Клинические испытания солодки и ряда компонентов ее компонентов при ХГС показали перспективность включения этого растения и/или его компонентов в базовый курс фитотерапии.
Наиболее интересные и доказательные исследования эффективности глицирризина при ХГС были проведены клиницистами Японии. В Японскую фармакопею уже более 60 лет включен Stronger Neo Minophagen-C (SNMC), который рекомендован и широко применяется при воспалительных заболеваниях печени. В состав SNMC входят глицирризин и аминокислоты -глицин и цистеин. Глицин в составе SNMC используется для предупреждения псевдоальдостеронизма, а цистеин – как детоксифицирующий агент (Suzuki H. et al., 1987; Shibata S., 2000; Dhiman R.K., Chawla Y.K. 2005).При длительных клинических испытаниях проведенных Arase Y. и соавт. SNMC вводили 84 больным ХГС парентерально курсами по 8 недель (2 – 7 курсов) в год, в течении 2 – 16 лет (Arase Y. et al., 1997). Курсовое применение препарата приводило к нормализации содержания АлАТ у 35,7% пациентов. В течении 15-ти летнего наблюдения цирроз печени был диагностирован лишь у 21% пациентов лечившихся SNMC (в контрольной группе – 37%), а ГЦК – у 12% больных (в контрольной группе – 25%). Интересно отметить, чтоэтом исследовании при 10-ти летнем периоде наблюдения частота возникновения ГЦК у пациентов получавших SNMC, соответствовала частоте ГЦК у больных получавших «классическую» интерферонотерапию.
При внутривенном применении SNMC (на фоне «рутинной» терапии) у больных с таким осложнением хронических гепатитов как подострая печеночная недостаточность препарат в 2,3 раза (P < 0,01) снижал смертность пациентов (Acharya S.K.et al., 1993). В настоящее время разрабатываются новые лекарственные формы SNMC для перорального пути введения препарата.
В РФ солодка, глицирризин (глицирам, фосфоглив) и БАД Виусид, разработанный на их основе, разрешены к медицинскому применению (Регистр…, 2006).
Листья березы (B.pendula и B.verrucosa) являются важным компонентов состава ряда сборов применяемых в народной медицине нашей страны при гепатитах и гепатохолангитах (Виноградов В.М., 1991; Дикорастущие…, 2001). В качестве монотерапии листья и почки березы рекомендованы как мочегонное средство при отеках различного генеза (Регистр…, 2006).
В эксперименте галеновые препараты, приготовленные на основе листьев березы, проявляют гепатозащитную, противовоспалительную, антиоксидантную, противоопухолевую и антиканцерогенную активность, оказывают мочегонное и желчегонное действие (Гончарова Н.Е., 1975; Рапп О.А., 1993; Молоковский Д.С., 1986, 2004; Макарова М.Н. и соавт., 2005; Молоковский Д.С., Дьячук Г.И., 2006). Ранее нами при использовании экспериментальной модели адреналиновой гипергликемии и аллоксановой модели сахарного диабета была показана отчетливая гипогликемическая, активность отвара листьев березы, определяемая способностью данного извлечения снижать инсулинрезистентность периферических тканей (Молоковский Д.С. и соавт., 2002, 2005).
Экстракт коры березы (близкой по своему химическому составу к листьям) проявляет в эксперименте выраженную интерфероногенную активность и противовирусное действие в отношении HCV (Корсун В.Ф. и соавт. 2005; Носик Н.Н. и соавт., 2005)
Гепатозащитную, противовоспалительную, антиоксидантную, иммуномодулирующую, антивирусную и антиканцерогенную активность различных извлечений из березы связывают, прежде всего, с присутствием в составе листьев и коры березы тритерпеноида бетулина и его производных – бетулиновой кислоты и др., проявляющих аналогичную биологическую активность (Шпилевский А.А. и соавт., 2000; Карачурина Л.Т. и соавт., 2002; Флетчер О.Б., и соавт., 2002; Дьячук Г.И. и соавт., 2004; Шенцова Е.Б. и соавт., 2005).
При клинических испытаниях БАДа «Бетулагепат», основным действующим компонентом является бетулин, показано, что в режиме курсовой 1 – 2 месячной монотерапии препарат способствует нормализации клинико-биохимических показателей, а в сочетании с рибавирином – выраженному снижению вирусной нагрузки у пациентов с ХГС (Корсун В.Ф. и соавт. 2005).
Однако к настоящему времени к медицинскому применению в качестве лекарственного средства в РФ допущены пока лишь сами листья березы (Приказ…, 1996, Регистр…, 2006).
Лабазник вязолистный (таволга) широко используется в народной медицине Сибири для лечения заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта, опухолях различной локализации, нервных расстройствах, а также как мочегонное средство (Минаева В.Г., 1991; Дикорастущие…, 2001). Традиционно используются цветки и надземная часть растения. В химический состав растения входят флавоноиды, катехины, фенольные гликозиды, салицилаты (Барнаулов О.Д. и соавт., 1977; Растительные…, 1988).
Следует отметить, что лабазник вязолистный привлек внимание исследователей относительно недавно. В эксперименте галеновые препараты приготовленные на основе лабазника проявили выраженные гепатозащитные свойства при тетрахлометановом и галактозаминовом гепатитах: способствовали восстановлению белоксинтезирующей, детоксикационной и гликогенсинтезирующей функции печени, уменьшали выраженность холестатического синдрома и нормализовали сниженную толерантность к глюкозе у подопытных животных (Молоковский Д.С., 1986, 2004). Кверцетин, флавоноид входяший в состав лабазника, in vitro дозозависимо подавлял пролиферацию клеток Купфера, что позволило авторам исследования сделать вывод о перспективности его применения в комплексной терапии гепатофиброза (Zhang M. et al., 2000). На брадикининовой и формалиновой модели воспаления отвар цветков лабазника (ОЦЛ) проявил противовоспалительные свойства того же порядка, что и отвар солодки (Bespalov V.G. et al., 1993). ОЦЛ ингибировал процессы клеточной пролиферации в иммортализованной клеточной культуре Raji, канцерогенез молочной железы, толстой и прямой кишки, индуцированный N-метил-N-нитрозомочевиной и трансплацентарный канцерогенез головного и спинного мозга, индуцированный N-этил-N-нитрозомочевиной (Беспалов В.Г. и соавт., 1993; Spiridonov N.A. et al., 2005). При экспериментальном сахарном диабете, адреналиновой гипергликемии и токсических гепатитах ОЦЛ, не влияя на содержание инсулина в крови, нормализовал нарушенную толерантность периферических тканей к глюкозе (Молоковский Д.С., 1986, 2002, 2004).
Лабазник вязолистный является пищевым растением и его применение не регламентируется Регистром лекарственных средств РФ (Черепнин В.Л., 1987; Дикорастущие…, 2001). С нашей точки зрения, лабазник вязолистный может быть рекомендован для включения в базовый курс фитотерапии ХГС после проведения клинических испытаний.
В предложенную базовую фитотерапию при ХГС, с нашей точки зрения, целесообразно включать и другие фитосредства, с учетом манифестации у пациента таких осложнений ХГС как холангит, холестаз, астенизация, снижение умственной и /или физической работоспособности и др. Главным критерием выбора такого фитосредства является, очевидно, наличие соответствующей биологической активности. Дополнительными критериями, позволяющими осуществить конкретный выбор среди большой группы рекомендованных фитосредств, могут служить наличие противовирусной активности, а также доступность и стоимость фитопрепарата.
При осложнениях ХГС со стороны желчевыводящих путей среди целого ряда холеретиков и холекинетиков растительного происхождения этим критериям удовлетворяет бессмертник песчаный (Helichrysum arenarium), а среди холеспазмолитиков – мята перечная (Mentha piperita) (Nostro A. Et al., 2003; Schuhmacher A. et al., 2003); при астеноневротических нарушениях – душица (Origanum vulgare), а при снижении умственной и физической работоспособности – лимонник китайский (Schizandra chinensis) (Cyong J.C. et al., 2000; Sokmen M. et al., 2004).
Очевидно, что фитотерапия при ХГС не может заменить современную комбинированную противовирусную терапию (ПВТ). Однако, с нашей точки зрения, фитотерапию целесообразно и перспективно использовать в следующих случаях:
1. При невозможности проведения ПВТ по медицинским показаниям или экономическим причинам.
Применение фитопрепаратов с доказанной противовирусной и иммуномодулирующей активностью необходимо начинать непосредственно после установления диагноза ХГС, так как в ряде ретро- и проспективных исследований показано достоверное уменьшение частоты развития ГЦК у больных, получивших курс ПВТ при проведении ее на доцирротической стадии (Бурневич Э.З. и соавт., 2005).
2. У пациентов с полученным ранним вирусологическим ответом после окончания курса ПВТ – с целью достижения устойчивого вирусологического ответа.
3. У нонреспондеров или пациентов лишь частично ответивших на ПВТ - с целью ингибирования воспалительного процесса в печени способствующего фиброзированию и малигнизации.
4. В случае вынужденного перерыва ПВТ вследствие выраженности побочных эффектов лечения или по экономическим причинам – в качестве «противорецидивной» терапии.
Сочетанное применения ПВТ и фитотерапии как с целью усиления терапевтического эффекта, так и с целью снижения побочных эффектов является весьма перспективным, однако, учитывая сложность и мультифакторность возможных лекарственных взаимодействий, эта проблема требует тщательного экспериментального и клинического изучения.
Дата добавления: 2015-09-11; просмотров: 96 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |
|
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |
| Задача 6.2. | | | Л И Т Е Р А Т У Р А |