Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Нитразепам, Флунитразепам, Триазолам (Хальцион), Мидазолам

б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины)

Зопиклон (Имован), Золпидем

Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов

Доксиламин (Донормил)

Снотворные средства с наркотическим типом действия

а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Фенобарбитал (Люминал)

б) Алифатические соединения
Хлоралгидрат

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько от­личается от естественного (физиологического) сна. В первую очередь это касает­ся изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латент­ный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств могут происходить обратные явления - латент­ный период фазы быстрого сна укорачивается, а сама фаза на какое-то время уд­линяется. При этом возникает обилие сновидений, кошмарные сны, частые про­буждения. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практи­чески не влияет хлоралгидрат.

К снотворным средствам предъявляются следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжитель­ность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыка­ния, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотвор­ных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (уст­раняют чувство тревоги, беспокойство, напряженность) и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаи­вающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелет­ных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют дей­ствие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (сокращенно BZ, или ώ, омега) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ώ-рецепторов (ώ₁,ώ₂,ώ₃).

Бензодиазепиновые рецепторы образуют единый комплекс с ГАМК_А-рецепторами, непосредственно связанными с хлорными каналами. ГАМК_А-рецептор-гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц, непосредственно кон­тактирующих с хлорным каналом. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК.

При повышении чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК увеличивает­ся частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполя­ризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используются при бессоннице, связанной с тревогой, стрес­совой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудно­стью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различаются по продолжительности действия на:

- препараты длительного действия: флунитразепам;

- препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

- препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно дей­ствующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые проявляются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бен­зодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность

которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще воз­никает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины сле­дует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов разви­вается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зави­симости (как психической, так и физической). В случае развития физической за­висимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбиту­ратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают струк­туру сна, обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опас­ность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам (табл. 0,005 и 0,01 г) применяется при бессоннице наиболее широко. Выпус­кают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие пос­ле, введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч.

Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых фор­мах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концент­рации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Потенциру­ет действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение артериального давления, возможно угнетение дыхания. Возможны парадоксаль­ные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нит­разепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Флунитразепам (табл. 0,001 и 0,002 г) - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками. Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Триазолам - препарат короткого действия, при по­вторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в мень­шей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия. Как снот­ворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не куму­лирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначитель­но. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угне­тение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонистом бензодиазепинов является флумазенил.

Флумазенил по химической структуре - имидазобензодиазепин, конку­рентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиа­зепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведе­нии из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

б) Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отли­чающиеся от бензодиазепинов, снотворный эффект которых также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов СL- и возникает гиперполяризация мемб­раны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой груп­пы относятся зопиклон и золпидем. Отличительной особенностью этих препа­ратов является то, что они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Зопиклон(Имован) - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продол­жается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические механизмы синаптической передачи в голов­ном мозге вследствие стимуляции бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Имован – представитель нового класса снотворных средств, обладающий улучшенными свойствами. ЛФ: таблетки, п/о 7,5 мг (0,0075 г) № 20. Зопиклон обладает свойством уменьшать время до засыпания и частоту ночных пробуждений, увеличивать продолжительность сна и улучшать качество сна и пробуждения.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тош­нота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении - возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном приме­нении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Золпидем - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Является агонистом бензодиазепиновых рецеп­торов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосудорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» вы­ражен в незначительной степени. При длительном применении препарата разви­ваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонистами золпидема и зопиклона является флумазенил.

1.2. Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов

Блокаторы Н₁-рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свой­ствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (Димедрол), бло­кирующий H₁-рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин (Донормил). К положительным качествам этого препарата относится отсутствие влия­ния на структуру сна, низкая токсичность.

ü Лекарственное вещество: доксиламина сукцинат 15 мг

ü Лекарственная форма: таблетки п/об. 15 мг №30

ü Блокатор Н1-гистаминовых рецепторов из группы этаноламинов. Препарат оказывает снотворное, седативное и М-холиноблокирующее действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, при этом не изменяет фазы сна. Длительность действия - 6-8 часов.

ü Рекомендуемая доза составляет от 1/2 до 1 таблетки в день. Таблетку, покрытую оболочкой, - внутрь, запивая небольшим количеством жидкости. Принимать за 15 минут до сна.