Цитокины - белки главным образом активированных клеток иммунной системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия. К цитокинам относятся интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, хемокины.
Цитокины действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование других цитокинов (цитокиновый каскад). Особенностями цитокинов являются: 1) высокая идентичность их биологического эффекта, например для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; 2) способность отдельных групп цитокинов взаимодействовать с одной и той же рецепторной субъединицей, что характерно для новых интерлейкионов семейства ИЛ-10 (ИЛ-19-ИЛ-25).
Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов.
1) Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами.
2) Аутокринный механизм - дейтствие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. Например. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов.
3) Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17, ФНО-α, продуцируемые макрофагом, аативируют Т-хелпер (Th0), распознающий АГ и МНС макрофага.
4) Эндокринный механизм - дейстствие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, помимо ауто- и паракринных воздействий, могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект, индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.
Интерлейкины (ИЛ) - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано свыше 25 ИЛ. Идентифицированы новые ИЛ: ИЛ-19-ИЛ-27.
ИЛ-1 продуцируется макрофагами и, в меньшей степени, дендритными клетками, эндотелиоциами, фибробластами, NK, керотиноцитами, некоторыми клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов, стимулирует образование молекул МНС и образование гепатоцитами белков острой фазы, усиливает функции нейтрофилов и NK, оказывает противовоспалительное и пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной системы.
ИЛ-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, главным образом Th1, а аткже цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) 1 порядка. Активирует дифференцировку Th1 и Т-киллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.
ИЛ-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми клетками. Является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток.
ИЛ-4 продуцируется Th2, В-лимфоцитами и тучными клетками. Стимулирует дифференцировку Th0 в Th2 и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-γ и противоопухолевую активность макрофагов.
ИЛ-5 синтезируется Th2. Способствует пролиферации и дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает продукцию IgA, активирует эозинофилы.
ИЛ-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. ИЛ-6 стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов. Активирует образование гепатоцитами белков острой фазы, оказывает противовоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной системы.
ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и тимуса. Является ростовым фактором пре-В и пре-Т-лимфоцитов.
ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами, фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.
ИЛ-9 продуцируется, главным образом, Т-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина.
ИЛ-10 синтезируется Th2, а также цитотоксическими Т-лимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-γ клетками Th1, угнетает клеточный иммунный ответ, продукцию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-12 продуцируется моноцитами, макрофагами и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и дендритными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку Th (Th0 => Th1), Т-киллеры, NK. Индуцирует продукцию ИФН-γ Т-лимфоцитами и NK, угнетает апоптоз Th1, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Th1 и Th2.
ИЛ-13 синтезируется Th2 и тучными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности секрецию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов.
ИЛ-15 вырабатывается моноцитами, эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и В-лимфоциты.
ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8+ Т-лимфоцитами. Активирует хемотаксис CD4+ Т-лимфоцитов.
ИЛ-17 продуцируется активированными CD4+ Т-лимфоцитами, а аткже NK. Основными клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарного КСФ, простагландина Е2, увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует активность фибробластов.
ИЛ-18 образуется активированными макрофагами, а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИФН-γ, макрофагами - ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО. Кроме того, он активрует NK.
Факторы некроза опухоли (ФНО). Различают: собственно фактор некроза опухоли (ФНО-α) и лимфотоксины (ФНОβ). ФНО-α продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название - кахектин), индуцирует острофазовые белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНО-β продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием.
Интерфероны (ИФН) -гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репродукцию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии клеток иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов: I тип - ИФН-α и ИФН-β; II тип - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типарегулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.
- ИФН-α и ИФН-β, отличаясь по структуре и клеткам-продуцентам, обладают практически одинаковым механизмом действия. В норме ИФН- α продуцируется мононулеарными фагоцитами (отсюда одно из названий - "лейкоцитарный ИФН"), а ИФН-β - фибробастами ("фибробластный ИФН"). Под воздействием микроба они секретируются многими клетками Усиливают продукцию ИФН пирогенное действие ИЛ-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры. Защитное действие ИФН I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют интерферонсодержащие клетки. ИФН I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов Антивирусное действие ИФН I типа может обусловливаться и тем, что он способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствую синтезу аминокислот, например триптофана. Этот механизм, а также способность индуцировать программированную клеточную гибель некоторых опухолей лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа. Кроме того, ИФН I типа усиливает литическое действие NK на клетки-мишени, в том числе трансформированные клетки, индуцирует экспрессию АГ МНС I и, наоборот, подавляет образование тех же АГ МНС II.
- ИФН-γ ("иммунный ИФН") продуцируется Т-лимфоцитами и NK. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов. Усиливает экспрессию молекул МНС I и МНС II. Стимулирует дифференцировку Th0 в Th1. Иммунный ИФН вместе со своим антагонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Th1/Th2. Помимо этого, ИФН-γ регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток. Так, он индуцирует апоптоз активированных макрофагов, кератиноцитов, гепатоцитов, клеток костного мозга, эндотелиоцитов и подавляет апоптоз периферических моноцитов и герпес-инфицированных нейронов.
Колониестимулируещие факторы (КСФ) - цитокины, регулирующие деление, дифференцировку костномозговых стволовых клеток и предшественников клеток крови. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга.
- Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется в основном макрофагами, а также фибробластами. Стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток, усиливает активность нейтрофилов и макрофагов.
- Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается моноцитами, в меньшей степени - эндотелиальными клетками и фибробластами. Активирует пролиферацию предшественников макрофагов в КМ.
- Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) продуцируется макрофагами и Т-лимфоцитами, а также эндотелиоцитами и фибробластами. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует макрофаги и гранулоциты, пролиферацию Т-клеток. Участвует в стимуляции дифференцировки кроветворных предшественников в антигенпрезентирующие дендритные клетки.
Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) - полифункциональный ростовой фактор. К которому относятся также факторы роста бибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-β продуцируется многими клетками (основные продуценты - макрофаги), в т.ч. некоторыми опухолевыми клетками. ТФР-β - мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижающих их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул МНС. В этом отношении он действует синергично с другими макрофаг-деактиврующими цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13). ТФР-βотносят к преимущественно противоспалительным цитокинам. Благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты.
Регулирует процессы программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток. ТФР-β угнетает апоптоз Th1, а вместе с ИЛ-2 ингибирует апоптоз Th2. Вероятно, ТФР-β, угнетая апоптоз клеток иммунной системы. играет важную роль в генерации клеток памяти. Избыточная активность этого и некоторых других ростовых факторов может приводить к гиперпролиферативным процессам, таким как гломерулонефрит, склерозирование кожи, цирроз печени и др., а также к прогрессирующему опухолевому росту. ТФР-β - один из медиаторов, обусловливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.
Хемокинины - низкомолекулярные цитокины (около 40 - MIP, MCP, RANTES, ИЛ-8 и др.), ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты). Регулируют подвижность лейкоцитов.
Дата добавления: 2015-02-22; просмотров: 138 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |