Читайте также:
|
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
§ синтез аномального белка;
§ выработка избыточного количества генного продукта;
§ отсутствие выработки первичного продукта;
§ выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.
Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.
Общая частота генных болезней в популяциях людей - 2-4%.
Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.
Классифиция генных болезней:
• по типу наследования генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.
• в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс генные болезни делятся на нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и др.
• по характеру метаболического дефекта генные болезни делятся на болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.
• самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови.
Генные болезни обусловленные гаметическими мутациями наследуются по законам Менделя. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма.
Генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других клетках у него будет функционировать мутантная аллель. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни.
ФИБРОДИСПЛОЗИЯ
Прогрессирующая фибродисплазия Резкая деформация скелета, кифосколиоз,
множественные оссификаты
на спине у девочки 8 и мальчика
14 лет (наблюдения 70-ых гг.)
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ФОП), оссифицирующий прогрессирующий миозит (ОПМ), болезнь Мюнхмайера, болезнь «второго скелета» - редкое, врожденное, инвалидизирующее заболевание с встречаемостью 1 на 2 млн человек.
Нет расовой, половой или географической предрасположенности. Заболевание чаще возникает как результат спонтанной новой мутации. Наследственная передача - аутосомно-доминантная, возможен материнский мозаицизм.
Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая — это заболевание, при котором мышечная ткань, сухожилия и связки постепенно заменяются костной тканью. Окостенивание начинается с шеи плеч, постепенно распространяясь по всему телу.
Вполне возможно, что упоминания о людях, «превращающихся в камень», которые нередко встречаются в фольклоре и мифологии, объяняются именно этим явлением. Фибродисплазия проявляется в формировании воспалительных процессов в сухожилиях, связках, фасциях, подкожных тканях и мышцах, что в конечном итоге приводит к их кальцификации и окостенению. Болезнь еще называют «Болезнь второго скелета», так как там, где в организме должны происходить штатные противовоспалительные процессы, начинается рост кости.
Дети поступали с жалобами на появление на голове мягких эластичных образований, которые постепенно распространялись вниз и уплотнялись. Начало болезни нередко сопровождалось недомоганием, субфебрилитетом, болезненностью очагов, постепенным их уплотнением, нарастанием общей скованности и контрактурами в области крупных суставов. Быстрота распространения процесса колебалась от 2-3 месяцев до 3-5 лет.
У отдельных пациентов наблюдали самопроизвольное исчезновение и/или рецидивы очагов, у других процесс неуклонно прогрессировал. Постепенно дети как бы окутывались костным панцирем, «вторым скелетом», становились малоподвижными, с трудом самостоятельно одевались, принимали пищу, меняли положение в пространстве и в итоге становились инвалидами, зависящими от помощи взрослых. Дети дошкольного возраста могли отставать от сверстников в развитии, старшие были более замкнутыми, но неплохо успевали в школе.
Около половины детей имели типичный признак «классического» варианта ФОП: патологию первых пальцев стоп: укорочение, подвывихи, симфалангизм, монофалангизм и др.
Основные лабораторные параметры, включая общие и биохимические анализы крови и мочи (в т. ч. ферменты и показатели минерального обмена), уровень гормонов щитовидной и паращитовидных желез, оставались нормальными.
Лечение проводили кортикостероидными гормонами (преднизолоном или метилпреднизолоном в дозе 0,5-1 мг/кг массы в сутки) короткими курсами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), внутривенным введением 5% раствора динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na2 ЭДТА), 10% раствора Ксидифона внутрь и/или местно путем электрофореза или мази с Ксидифоном. В последние годы использовали бисфосфонаты нового поколения (динатрия памидронат или Аредиа, Бонефос, Бонвива и др.), антилейкотриеновые препараты (монтелукаст) и блокаторы мастоцитов (кромолин натрия).
Пример: №1
Беременность у матери протекала нормально, но в конце появились отеки ног, А/Д - 150/100 мм рт. ст, прибавка веса 10 кг. Из-за запрокидывания головки ребенка проведено кесарево сечение (12-часовой безводный период). Вес при рождении 3200 граммов, длина 53 см, окружность головки 36 см. Рос и развивался удовлетворительно. Сидит с 6 месяцев, начал ходить с 10 месяцев, первый зуб прорезался в 4 месяца. Вес в один год 11 кг, речь с 1 года 3 месяцев. Грудное вскармливание 2 месяца, далее искусственное, диагностирована анемия легкой степени.
На все прививки, кроме реакции Манту, отмечали подъем температуры до 39-40 °C. При проведении АКДС распухала ягодица (как «стеклянная»).
Перенесенные болезни до школы - ветряная оспа, мононуклеоз, позже - ОРВИ.
В два года поставлен диагноз врожденная вальгусная деформация больших пальцев стоп, сделана операция выправления подвывиха первого пальца левой ноги (вставлена спица).
В 5 лет - диагноз болезнь Пертеса, экзостозная болезнь.
В 6 лет сделана операция по удалению «наростов» (экзостозов) с обеих сторон на задней поверхности коленных суставов. Но возник рецидив, и появились новые очаги спереди.
В 9 лет из-за ушиба (падение с велосипеда) стала плохо сгибаться в колене левая нога, стал прихрамывать.
С 11 лет выявлена двухсторонняя нейросенсорная тугоухость.
В 14 лет появилось уплотнение на шее слева. На операции в кивательной мышце выявлен тяж хрящевой плотности. Материал биопсии консультирован: данных за опухоль нет.
В последующем установлены экзостозы и ограничение движений в левой кивательной мышце.
УЗИ левой кивательной мышцы - в средних ее отделах определяется участок измененной структуры, захватывающий всю толщу мышцы на протяжении 5,2 см с уплотнением, понижением эхогенности, не имеющий характерной волокнистой структуры; выше и ниже в мышечной ткани есть участки гиперэхогенных мышечных включений (послеоперационные изменения на фоне специфического миозита). Справа - аналогичные включения.
УЗИ передней поверхности правого бедра - на уровне верхней трети - оссификат (2,8 × 0,3 см толщины), в мягких тканях спины справа, на уровне нижних грудных позвонков - оссификат, аналогичный по структуре.
По завершении обследования заподозрен прогрессирующий оссифицирующий миозит.
На консультации генетика установлен диагноз - «фибродисплазия прогрессирующая оссифицирующая с аутосомно-доминантным типом наследования. В фенотипе - уплотнение мышц в области шеи, спины, правого бедра, с 9 лет костно-хрящевые экзостозы в верхней трети большеберцовой кости и нижней трети левого бедра, врожденная аномалия первых пальцев кистей и стоп (укорочение, тугоподвижность в межфаланговых суставах), укорочение и расширение шейки бедренных костей.
Пример №2
Пациент под наблюдением клиники с 1 года 3 месяцев.
В анамнезе: мать 27 лет, здорова, отец 39 лет, страдает бронхиальной астмой, алкогольной зависимостью. На 18-й неделе беременности мать перенесла грипп, в последующем из-за непропорционального развития головки была госпитализирована в отделение патологии беременности. Роды в срок, физиологические. Вес ребенка 2530 г, длина - 48 см. Закричал сразу. Кормление грудью 8 месяцев, отмечалась гипогалактия. С раннего детства отмечено «плохое» держание головки в положении на животе, в 3 месяца - массаж из-за гипертонуса мышц шеи. Сидит с 7 месяцев, ходит с 12 месяцев, зубы с 5 месяцев.
В возрасте 5 месяцев упал с дивана без последствий. Позже в 12 месяцев повторное падение, ударился лбом. На месте ушиба возник отек размером с куриное яйцо. Получал гидрокортизон, примочки местно с эффектом.
При рентгенографии и томографии выявлена врожденная аномалия - деформация тел позвонков в виде платиспондилии, незаращение на уровне задних отделов, гипоплазия зубовидного отростка.
При ЭхоКГ размеры камер сердца выше возрастной нормы (мальчик повышенного питания: вес в 1 год 2 месяца 15 кг). Дополнительная хорда в левом желудочке.
При первичном осмотре ребенок хорошего физического развития, повышенного питания, мобилен, общителен. Имеется «скованность» и приподнятость в плечевом поясе, напряженность и уплотнение мышц шеи, ограничение в поворотах головы и наклоне назад. Движения в суставах конечностей не ограничены, деформаций нет. Приседает, ходит, бегает свободно. Кожные покровы и слизистые чистые. По внутренним органам - без патологии, выявлена гипоспадия.
Генетическое обследование выявило наличие мутации Arg206His в гене ACVR1, характерное для классического варианта ФОП.
Имеются диагностические признаки классической формы ФОП - укороченные с подвывихом большие пальцы стоп, а также врожденная патология шейных позвонков и гипоспадия.
Периодически на голове при легких травмах возникают эластичные «опухоли», быстро исчезающие при применении мази с Ксидифоном. Дан отвод от всех внутримышечных прививок и вакцинаций. Рекомендован охранительный двигательный домашний режим. При падениях и образовании мягких опухолей на голове - мазь с Ксидифоном, внутрь НПВП, антилейкотриены. Динамическое наблюдение в клинике для коррекции терапии. Оформление инвалидности детства.
Таким образом, наблюдения свидетельствуют о недостаточном знакомстве с ФОП врачей различных специальностей - педиатров, хирургов, ортопедов, что приводит к длительной верификации диагноза, ненужным вмешательствам и травмам мягких тканей (операции, биопсии, внутримышечное введение лекарств, вакцинации).
Обобщая литературные и собственные данные, следует считать для диагноза главным наличие врожденной патологии больших пальцев стоп (нередко в сочетании с патологией пальцев кистей) и внескелетные оссификаты. У детей дошкольного возраста, как правило, они возникают на шее, плечевом поясе и постепенно распространяются вниз. У старших детей оссификаты могут появляться в любых участках мягких тканей (мышцах, сухожилиях и др.), чаще вследствие травм любого генеза или на фоне гриппа и ОРВИ. При подозрении на ФОП необходим поиск мутаций в гене ACVR1.
К сожалению, прогноз болезни неудовлетворительный. Очень важно соблюдать все профилактические меры для избежания любых травм мягких тканей и проводить профилактику ОРВИ и гриппа, которые могут ускорить прогрессирование болезни и спровоцировать легочно-сердечную недостаточность.
В настоящее время содружеством ученых активно разрабатываются и апробируются (в эксперименте и на животных) препараты, обладающие способностью блокировать мутации в гене ACVR1, что позволит предупредить или прервать гетерогенную оссификацию и улучшить состояние пациентов.
Источники:
http://doctorspb.ru/
http://ru.wikipedia.org/
http://www.factroom.ru/
http://www.radiomed.ru/
Дата добавления: 2015-02-22; просмотров: 156 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |
| Предупреждение спортивных травм. | | | Опухоли из мышечной, сосудистой и нервной ткани. |