Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Наследственные заболевания, вызываемые на­ рушениями свертывающей системы крови.

10.1. Гемофилия А — тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное дефектом VIII фактором сверты вания крови. Встречается с частотой 1:6500 мальчиков. Тип наследования — сцепленный с полом, рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28), порядок его нуклеотидов установлен.

Заболевание распознается обычно на 2—3-м году жиз­ни, а в тяжелых случаях — при рождении (кровотече­ния из пупочного канатика, под- и внутрикожные крово­излияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностоп­ные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кро­вотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость сус­тавов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в сус­тавах).

10.2. Гемофилия В — тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное снижением активности IX факто­ра свертывания крови. Популяционная частота не уста­новлена. Тип наследования — сцепленный с полом, ре­цессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявле­ния заболевания сходны с таковыми при гемофилии А. Диагностика основывается на исследовании соответству­ющих факторов свертывания крови. При лечении вводят недостающие факторы свертывания крови.

11. Гемоглобинопатии — заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Нормаль­ный гемоглобин человека (НЬА) состоит из двух а-цепей и двух b-цепей. Большую часть структурных вариантов НЬ составляют одиночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания дру­гим с изменением кода триплета.

11.1. Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия, при ко­торой в 6-м положении а-цепи глутаминовая кислота за­мещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пони­женную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эрит­роциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы.

У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемий, обусловленная слабой способностью HbS переносить кислород и преждев­ременным гемолизом и распадом эритроцитов. HbS часто обнаруживается у населения регионов с широким распро­странением тропической малярии, так как даже гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

11.2. Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящих к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной а-талассемий слу­жат полные делеции НЬ а-генов. Таких генов четыре, и от количества делеции генов зависит тяжесть заболева­ния. Они расположены в 16-ой хромосоме — 16р13.3. При р-талассемиях имеется дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты разнообразны (делеции и наруше­ние работы функциональных генов). При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У ге­терозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не выявляются.

Помимо биохимических методов диагностики генных болезней все большее распространение находят методы рекомбинантной ДНК.

ГЕНОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ У ЧЕЛОВЕКА

1. Хромосомные болезни — это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимы­ми в световой микроскоп.

Существует очень много разнообразных аномалий кариотипа. Хромосомные аберрации и изменения количе­ства хромосом могут возникать на разных этапах. Если они имеются уже в гаметах родителей, то аналогичная аномалия будет наблюдаться во всех клетках развиваю­щегося организма (полный мутант).

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы. В нор­ме каждый бластомер содержит одинаковый набор хро­мосом, идентичный набору зиготы. Однако в некоторых случаях возможно нарушение расхождения хромосом, вследствие чего в разные бластомеры попадет неодинако­вое их количество (один бластомер с моносомией, а дру­гой — с трисомией). При последующем дроблении возни­кают две клеточные линии (клоны), сохраняющие осо­бенности аномального кариотипа. В зависимости от ста­дии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций может быть различным. Остальные клетки, ведущие на­чало от нормальных бластомеров, будут иметь неизме­ненный кариотип. Такое явление называется генетичес­ким мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содер­жать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровож­даться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве ано­мальных клеток фенотипические проявления могут не об­наруживаться.

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, свя­занные с нарушением плоидности, изменениями числа хро­мосом или нарушением их структуры. Нарушение плоид­ности у детей представлено лишь синдромом триплоидии (дети погибают в первые часы или дни после рождения). Синдромы трисомий — наиболее частая форма хромо­сомной патологии у человека. Полная моносомия, совме­стимая с жизнью, наблюдается только по Х-хромосоме. В основе синдромов, обусловленных структурными нару­шениями хромосом, лежат либо частичные трисомий, либо частичные моносомии, либо их сочетания. Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосом­ных болезней у живорожденных детей составляет при­мерно 2, 4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, три­сомий и моносомии по первым парам крупных хромосом являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Окончательный диагноз хромосомных болезней уста­навливается цитогенетическими методами.

2. Наиболее часто у человека встречаются трисомий по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

2.1. Синдром Патау (синдром трисомий 13) встреча­ется с частотой 1: 6000.

Имеются два цитогенетических варианта синдрома Па­тау: простая трисомия и робертсоновская транслокация.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела зна­чительно ниже нормы (2500 г). У них наблюдается уме­ренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое ос­нование носа, широко расположенные и деформирован­ные ушные раковины с гипоплазированным козелком. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (по­лидактилия, синдактилии, флексорное положение кис тей) и короткая шея. У 80% новорожденных встречают­ся пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются пороки развития поджелудочной железы: она увеличена, хвост утолщен, иногда раздвоен, сращен с селезенкой, имеются фиброкистозные изменения. Поч­ки часто увеличены, наблюдается повышенная дольчатость и кисты в корковом слое. У половины больных синдромом Патау определяется поперечная ладонная бо­розда.

Дети с синдромом Патау живут недолго. По данным литературы, 95% таких больных умирают до года, более трех лет живут лишь единицы. Все выжившие дети с синдромом Патау — глубокие идиоты.

2.2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встре­чается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Цитогенетически синдром Эдвардса представлен про­стой трисомией 18, значительно реже встречаются моза­ичные формы и как исключение — транслокационные.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с боль­шей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисо­мией 18 рождаются со значительно сниженным весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормаль­ные, или даже увеличены. Фенотипическое проявление синдрома Эдвардса многообразно. Наиболее часто отме­чаются аномалии мозгового черепа и лица. Мозговой че­реп долихоцефалической формы, со ступенеобразным западением лобных костей в области родничка, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подав­ляющем большинстве случаев расположены низко; они сравнительно маленькие, вытянуты в горизонтальной плоскости; мочка, а часто и козелок, отсутствуют. На­ружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Гру­дина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка широкая и короткая. В

80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Изредка наблюдаются спинно-мозговые грыжи и одно­сторонние расщелины губы. Из пороков внутренних ор­ганов наиболее часто наблюдаются пороки сердца и круп­ных сосудов: нарушения развития межжелудочковой пе­регородки, аплазии одной створки клапанов аорты и ле­гочной артерии. В головном мозге отмечаются гипопла­зия мозжечка и мозолистого тела, изменения структуры олив. В пищеварительной системе могут наблюдаться ди­вертикул Меккеля, атрезии пищевода. У 10% больных встречается подковообразная почка. При дерматоглифическом анализе обнаруживают: поперечную четырехпальцевую борозду, увеличение числа дуг на пальцах, слабо выраженный узор на мизинцах.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10.

2.3. Синдром Дауна (синдром трисомии 21) — самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свы­ше 46 лет, а матери 41—46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Наиболее распространенными цитогенетическими фор­мами синдрома Дауна являются простая трисомия, транс­локационная форма и мозаицизм. За возникновение фенотипических проявлений синдрома Дауна отвечает лишь небольшой участок длинного плеча 21-й хромосомы (21q+), и каким бы образом он не был удвоен, развивает­ся типичная клиническая картина.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сни­женным весом (3167 г). Для больных характерна округ­лой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикант, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (свет­лые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, не доразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправиль­ный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок и др.) и органов пищеварения (атрезии и сте­нозы различных отделов). У детей младшего возраста рез­ко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость: в основном это имбецильность (65—90%), дебильность и иди­отия диагностируются примерно в равном соотношении. Дерматоглифические особенности при болезни Дауна пред­ставлены четерехпальцевой поперечной бороздой (у 45% больных) и главным ладонным углом свыше 57°.

Продолжительность жизни при синдроме Дауна зна­чительно ниже (36 лет), чем в популяции.

3. Помимо полных трисомий, описано довольно много
синдромов, связанных с частичными трисомиями.

3.1. Синдром трисомий по короткому плечу хромо­сомы 9. Синдром трисомий 9р+ — наиболее частая фор­ма частичных трисомий. Описано не менее 150 больных с такой патологией.

Для больных с трисомией 9р+ характерны умствен­ная отсталость, задержка роста, микроцефалия, анти­монголоидный разрез глазных щелей, глубоко посажен­ные глаза, опущенные углы рта, нос с характерным ок­руглым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие дистальных фаланг паль­цев рук и ногтей. Часто наблюдаются выступающие лоб­ные кости, повышенная обволошенность, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, высокое дугообразное небо, короткая шея, сколиоз, сращение паль­цев на стопах. Примерно в четверти случаев обнаружи­ваются врожденные пороки сердца, иногда почек.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный: опи­саны больные, достигшие преклонного возраста.

4. Синдромы частичных моносомий. Описано боль­шое количество синдромов, причинами которых являют­ся частичные моносомий.

4.1. Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4. Популяционная частота заболевания около 1:100000. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются от молодых ро­дителей, доношенными, но со значительным снижением веса (2000 г). Для таких детей характерна резкая задер­жка физического и психомоторного развития. У них уме­ренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, вы­
ступающее надпереносье, деформированные низко распо­ложенные ушные раковины, впереди ушной раковины часто имеются вертикальные складки кожи, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раз­дражения, судорожные припадки. Часто отмечаются рас­щелины верхней губы и неба, деформации стоп, анома­лии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущен­ными углами. Из внутренних органов чаще всего пора­жается сердце (разнообразные пороки развития), примернов половине случаев — почки (гипоплазия, кисты), иног­да — желудочно-кишечный тракт (гипоплазия желчного пузыря, подвижная слепая кишка).

Продолжительность жизни детей с синдромом 4р- зна­чительно снижена, большинство их погибает на первом году жизни. Максимально известный возраст пациента с этим синдромом — 25 лет.

4.2. Синдром «кошачьего крика» (5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста.
Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и фи­зическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположен­ные, иногда деформированные ушные раковины, лунооб­разной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалии глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома — «кошачий крик» обусловлен изме­нениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечно­стью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни пациентов значительно сни­жена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

4.3. Синдром Орбели (13 q-) обусловлен делецией длин­ного плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается ано­малиями развития всех систем органов. Для этого синд­рома характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоид­ный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные ракови­ны. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катарак­та, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (ко­роткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и ануса. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Ор­бели характерна глубокая олигофрения, возможны по­теря сознания, судороги.

Большинство больных синдромом 13q- погибают на первом году жизни.

5.Диагностика наследственных болезней, обусловлен­ных геномными и хромосомными мутациями, проводится цитогенетическими методами.

6.Принципы терапии наследственной патологии че­ловека. Можно выделить три подхода к лечению наслед­ственных болезней и болезней с наследственной предрас­положенностью: симптоматическое, патогенетическое и этиологическое.

6.1. Симптоматическое лечение применяют при всех наследственных болезнях: при болях — аналгетики, при психических заболеваниях — успокаивающие, при муковисцидозе — вещества, разжижающие слизь, при воспа­лительных процессах — антибиотики и т.п. При врожденных пороках развития широко применяется хирурги­ческое симптоматическое лечение (удаление шестого паль­ца, полипов, катаракты, устранение пороков развития сердца и др.).

6.2. Патогенетическое лечение в настоящее время ин­тенсивно разрабатывается для болезней обмена веществ, обусловленных генными мутациями. Оно может прово­диться по следующим направлениям.

Коррекция обмена: ограничение или исключение неметаболируемого вещества из пищи (фенилаланина) и осво­бождение от продуктов обмена путем усиленного их выведе­ния, плазмофереза или гемосорбции (фенилпировиноград-ная кислота). Метаболическая ингибиция применяется в тех случаях, когда надо снизить интенсивность синтеза на­капливаемого при наследственной болезни субстрата (на­пример, мочевой кислоты при подагре). Заместительная те­рапия применяется при наличии у больного аномальных ферментов, не обеспечивающих выработку продукта, на­пример, введение тироксина при гипотиреозе, гормона рос­та при карликовости, инсулина — при диабете, некоторых коферментов и ферментов — при ферментопатиях, угнете­ние синтеза ферментов при их излишках и др.

6.3. Этиологическое лечение является наиболее оп­тимальным, поскольку устраняет причину заболевания и радикально его излечивает. Для этиологического лече­ния применяются методы генной инженерии, которые в
настоящее время выходят за рамки экспериментов.