Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Разберите основные положения по теме: «Дифференциальный диагноз желтух».

Возникновение желтухи всегда обуслов­лено нарушением обмена билирубина, который образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушения гема. Этот процесс является естественной составной частью посто­яного обновления красной крови в организме.

Образование билирубина. Гемоглобин превращается в билирубин в ретикулоэндотелиальной системе, преимуще­ственно в печени, селезенке и костном мозге посредством сложного комплекса окислительно-восстановительных реакций. Кон­ечным продуктом распада является биливердин, не содержа­ний железа и белковой части. Клетки ретикулоэндотелиальной системы выделяют в кровь непрямой, свободный билирубин. За сутки у человека распадается около 1 % циркулирующих эритроцитов с образованием 100—250 мг билирубина, при этом 5-20 % билирубина образуется из гемоглобина незрелых, преж­девременно разрушенных эритроцитов и из других гемсодержащих веществ (цитохромы, миоглобин и гемсодержащие ферменты). Это так называемый шунтовый, или ранний, билирубин.

Исследованиями с введением в организм радионуклидных предшественников гема (¹⁵N- и ^|4С-глицин) установлено, что большинство образующихся меченых желчных пигментов вы­является с калом в виде уробилина или стеркобилина в период между 90-м и 150-м днем после введения радионуклида, что соответствует продолжительности жизни эритроцитов.

Выявлено незначительное содержание меченого пигмента в кале сразу же после применения радионуклидного предшественника, составляющее от 10 до 20 % всей меченой пигментной экскреции, что соответствует раннему, или шунтовому, билирубину.

Значительно увеличивается образование раннего билирубина при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом (железодефицитная анемия, пернициозная анемия, талассемия, сидеробластическая анемия, эритропоэтическая порфирия, свинцовое отравление). При этих состояниях количество раннего пигмента колеблется от 30 до 80 % всех желчных пигментов. Больные с этой патологией имеют значительно увеличен­ную фекальную уробилиногенную экскрецию как следствие увеличенного тотального желчного пигментного оборота, но без укорочения жизни эритроцитов периферической крови.

Существование второго неэритроцитного компонента ран­него билирубина доказано с применением меченой аминолевулиновой кислоты, являющейся маркером гема из неэритроидных источников. Наиболее вероятным источником неэрит­роцитного гема служат печеночные протеиды: миоглобин, цитохромы, каталаза и триптофанпирролаза печени.

Экспериментально установлено, что печеночная часть ран­него билирубина может увеличиваться после анестезии, при­менения фенобарбитала. Этим может объясняться повышение уровня сывороточного билирубина, часто наблюдаемое непос­редственно после операции.

Обмен билирубина. Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват билирубина из крови печеночной клеткой, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного билирубина из печеночной клетки в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах.

Свободный (непрямой) билирубин отделяется от альбуми­на в цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины захватывают билирубин и, возможно, ускоряют перенос би­лирубина в гепатоцит. Из цитоплазмы печени выделе­ны 2 неспецифических связывающих протеина, обозначенных как Y- и Х-протеины, которые, по-видимому, отвечают за большую часть внутриклеточного захвата билирубина. Протеин Y присутствует в печени в относительно большом количестве и связывает также другие органические анионы, такие как бромсульфалеин, метаболиты кортизона. Предполагают, что пече­ночная мембрана активно участвует в захвате билирубина из плазмы. В подтверждение этого приводятся данные об угнетении рифампицином печеночного повышения уровня билиру­бина раньше, чем включаются неспецифические связывающие протеины.

Непрямой билирубин в клетке переносится в мембраны эндоплазматической сети, где билирубин связывается с глю­куроновой кислотой. Эта реакция катализируется специфичес­ким для билирубина ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. Соединение билирубина с сильно поляризующей глкокуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что и обес­печивает переход в желчь, фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом. Образующийся пигмент называется связанным, или прямым, билирубином.

Тонкослойная газовая хроматография и спектроскопия по­зволили подтвердить первоначальную точку зрения о существо­вании 2 типов конъюгатов: диглюкуронида, в котором на 1 мо­лекулу билирубина приходятся 2 молекулы глюкуроновой кис­лоты (пигмент II) и моноглюкуронида, или соединения не­связанного билирубина и диглюкуронида (пигмент I). Много­численными хроматографическими исследованиями показано существование конъюгатов билирубина с серной и фосфорной кислотами, но их физиологическое значение невелико.

Транспорт билирубина. Выделение билирубина в желчь представляет собой конечный этап обмена пигмента в пече­ночных клетках. В желчи обнаруживается лишь небольшое ко­личество несвязанного билирубина, связывание требуется для экскреции пигмента печенью. О механизмах переноса билиру­бина из печени в желчь известно мало; определенную роль играет градиент концентрации. Некоторые вещества конкури­руют с билирубином за путь выделения в желчь и могут выз­вать желтуху. К ним относятся анаболические стероиды с С_|7-замещенным радикалом, рентгеноконтрастные препараты для холецистографии, бромсульфалеин. G. D. Raymond, J. Т. Galambos (1971) при исследовании максимальной экскреции билируби­на у человека показали, что печень способна выделить пиг­мента в 10 раз больше, чем его образуется в физиологических условиях. Таким образом, у здорового человека есть большой функциональный резерв для экскреции билирубина. При не­нарушенном связывании переход билирубина из печени в желчь зависит от скорости секреции желчи. Предполагают, что экс­креция билирубина находится под гормональным контролем, так как скорость выделения связанного билирубина уменьша­ется у гипофизэктомированных животных и может быть нор­мализована гипофизарными гормонами или тироксином. Би­лирубин выделяется из печени в желчь с помощью цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и пластинчатого комплекса.

Образование фекальных желчных пигментов. Связанный билирубин в желчи образует макромолекулярный комплекс (мицеллу) с холестерином, фосфолипидами и со­лями желчных кислот. С желчью билирубин выводится в тон­кий кишечник. У взрослого человека кишечные бакте­рии восстанавливают пигмент с образованием уробилиногена.

Около 10 % билирубина восстанавливается до уробилино­гена на пути в тонкий кишечник во внепеченочных желчных ходах и желчном пузыре. Из тонкого кишечника часть образо­вавшегося уробилиногена всасывается через кишечную стен­ку, попадает в v. portae и током крови переносится в печень (так называемая кишечно-печеночная циркуляция уробилино­гена). В печени пигмент полностью расщепляется.

Основное количество уробилиногена из тонкого кишечни­ка поступает в толстый и выделяется с калом. Количество фе­кального уробилиногена (стеркобилиногена) варьирует от 47 до 276 мг в день в зависимости от массы тела и пола (у муж­чин немного больше).

Установлено, что в норме только 50 % дневной продукции билирубина выявляется в виде фекального уробилиногена. Это несоответствие связано с различными превращениями били­рубина в кишечнике и методическими трудностями его опре­деления.

Мочевая экскреция желчных пигментов. Уровень уробилиногена в моче у здоровых людей невысок. Он может повышаться за счет увеличения фекального уробилиногена (стер­кобилиногена) при гемолизе, а также при повышенном со­держании связанного билирубина в плазме. Клиническое зна­чение имеет то, что при нарушении функции печени уробилиноген может быть обнаружен в моче до того, как выявляется желтуха. При механической желтухе уробилиноген в моче отсутствует.

Билирубин в моче (желчные пигменты) появляется только при увеличении в крови связанного (прямого) билирубина.

Желтуха — это синдром, основным симптомом которого является пожелтение кожных покровов и склер из-за увеличения в крови содержания били­рубина. Одновременно может отмечаться потем­нение мочи и изменение цвета кала — от его посветления до обесцвечивания (при печеночной и подпеченочной желтухе) или, наоборот, потемне­ние (при надпеченочной желтухе).

Желтуха — один из синдромов, требующих дифференциально-диагностического поиска. В основе патогенеза желтухи лежит нарушение об­мена билирубина, приводящее к появлению избы­точного его количества в крови. На первом этапе обследования прежде всего можно предположить поражение печеночной ткани (паренхиматозная желтуха), заболевание внепеченочных желчных путей (подпеченочная или механическая желтуха) или повышенный гемолиз эритроцитов (надпеченочная или гемолитическая желтуха). Анамнести­ческие данные, результаты объективного исследо­вания в некоторых случаях позволяют установить правильный предварительный диагноз. Однако для окончательного определения характера желту­хи необходимо использование ряда лабораторных и инструментальных исследований, проводимых в определенной последовательности.

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха обу­словлена повышенным распадом эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствием этого является повышенное образование билирубина, полностью вывести который печень не способна.

При гемолитических желтухах в крови отмеча­ется увеличенное содержание в основном непрямо­го билирубина, хотя печень метаболизирует и вы­водит значительно большее, чем в норме, количе­ство свободного пигмента. При массивном гемоли­зе гепатоцит не может экскретировать весь захва­ченный билирубин, вследствие чего в кровь воз­вращается и связанный пигмент. Содержание би­лирубина сыворотки крови вне кризов не превы­шает 34—50 мкмоль/л (2—3 мг%), а в периоды кри­зов резко возрастает. Билирубин в моче не обнару­живается, содержание уробилиноидов в моче и ка­ле является резко повышенным за счет стеркобилиногена.

Основными причинами надпеченочной желтухи служат наследственные и приобретенные гемоли­тические анемии. Кроме того, она может развиться при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом, при В₁₂-дефицитной анемии, эритропоэтической порфирии, первичной шунтовой гипербилирубинемии и др.

В клинической практике при гемолитической желтухе наиболее часто дифференциальную диаг­ностику следует проводить между различными формами аутоиммунных гемолитических анемий с наследственным микросфероцитозом. Диагностика основывается на выявлении нормоцитов и положительной пробе Кумбса при аутоиммунной гемолитической анемии, а при наследственном микросфероцитозе определяются, кроме последнего, снижение осмотической резистентности эритроцитов и отрицательная проба Кумбса.

Клиническое значение имеет разграничение ге­молитических анемий с печеночной и подпеченочной желтухами. Гемолитическая желтуха различного генеза имеет ряд общих симптомов, позволяющих легко отличить ее от других видов желтух. К ним относятся: 1) умеренная желтушность склер и кожи наряду с более или менее выраженной бледностью; 2) увеличение селезенки; 3) отсутствие ахоличного кала; 4) увеличение числа ретикулоцитов в крови и повышенный костно-мозговой эритропоэз.

Наиболее достоверно о гемолизе позволяет судить укорочение продолжительности жизни эритроцитов по данным исследований с ⁵²Сг; при внутрисосудистом гемолизе отличительными признаками являются повышение уровня свободного гемоглобина плазмы, гемоглобинурия и гемосидеринурия.

Печеночная (паренхиматозная) желтуха обу­словлена повреждением гепатоцитов и желчных капилляров, связана с расстройством функции пе­чени, проявляющимся повышением содержания в сыворотке крови чаще всего прямого билирубина. В зависимости от механизма патологического про­цесса в гепатоците выделяют 3 вида печеночной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и ферментопатическую.

Печеночно-клеточная желтуха — один самых частых признаков острых и хронических поврежде­ний печени. Она может наблюдаться при остром вирусном гепатите (ОВГ), инфекционном мононуклеозе, лептоспирозе, токсических, лекарствен­ных, алкогольных поражениях печени, хрониче­ском гепатите (ХГ), циррозе, гепатоцеллюлярном раке. Ведущее значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости и целостности мембран гепатоцитов с выходом прямого билирубина в синусоиды, а затем в кровяное русло.

Характерными являются умеренное или резкое повышение уровня общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции, билирубинурия и повышение количества уробилинои­дов в моче за счет уробилиногена при нормальном выделении стеркобилина с калом.

Клиническая картина складывается из яркой желтушной окраски кожи, внепеченочных знаков, равномерного увеличения печени, часто со спленомегалией, признаков печеночно-клеточной недостаточности. При хронических заболеваниях печени наряду с желтухой выявляют симптомы портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, выраженная венозная сеть в области передней брюшной стенки, асцит). При биохимическом исследовании крови обнаруживают признаки цитолиза гепатоцитов, увеличение содержания железа, гипергаммаглобулинемию, повышение показателей тимоловой и снижение сулемовой пробы, а также нарушение синтетической функции печени. Проводя диагностику при печеночно-клеточной желтухе, необходимо прежде всего исключить опасную для окружающих патологию — желтушную форму ОВГ. Для распознавания ОВГ необходимо помнить данные об эпидемиологии, клинических особенностях наиболее часто встречаюшихся в клинической практике форм заболевания.

ОВГ является инфекционным заболеванием, в основе которого лежат острые некрозы и воспале­ние печени, вызванные вирусами гепатита А, В, С, D, Е, G. Центральное место в клинической картине занимает поражение печени, независимо от вида вируса заболевание имеет циклическое течение.

Гепатит А

Эпидемиология.Основными путями распространения вирусного гепатита (ВГ) А являются алиментарный, контактно-бытовой и водный. Заболевание возникает спорадически или в виде эпидемий, максимальная заболеваемость приходится на осенне-зимний период. Наиболее часто в период эпидемических вспышек болеют дети в возрасте от 3 до лет, что связано с низким санитарно-гигиеническим уровнем жизни на определенных территориях.

Инкубационный период продолжается от 2 до 6 нед.

Клинические проявления ВГ А зависят от возраста заболевшего: субклинические и стертые формы яв­ляются наиболее характерными у детей, в то время как в юношеском возрасте и у взрослых более часто встречаются желтушные формы.

Диагноз.В остром периоде болезни у всех боль­ных образуются специфичные к вирусу А антитела класса IgM, являющиеся основными диагностиче­скими маркерами. Затем их титр постепенно сни­жается, в крови в течение длительного времени оп­ределяются антитела класса IgG, и больные стано­вятся невосприимчивыми к реинфекции.

Течение и прогноз. При инфекции HAV, как правило, наблюдается выздоровление. В редких случаях у взрослых отмечается клинический рецидив, обычно в течение первых 3 мес, напоминающий первичную атаку гепатита. Возможно развитие выраженного холестатического синдрома. Фульминантные формы встречаются в 0,1% случаев.

Гепатит В

Эпидемиология.HBV является одной из самых распространенных вирусных инфекций человека. Основная доля заболеваний связана с инструментальным заражением (шприцы, иглы, зубоврачеб­ные инструменты, приборы и др.), значительно меньшая — с введением непроверенных на вирус гепатита В препаратов крови. Основным источни­ком заражения являются носители HbsAg, больные ХГ В и реже ОВГ В.

К самым опасным контактным путям передачи инфекции относятся интимный (особенно поло­вой) и родовой.

Искусственные пути передачи инфекции созда­ются при лечебно-диагностических манипуляциях, сопровождающихся нарушением кожных покровов и слизистых (инъекции, стоматологические проце­дуры, гинекологические и гастроэнтерологические обследования), если инструментарий недостаточно хорошо обработан. Эпидемия парентеральных ге­патитов в России в последние годы обусловлена увеличением числа лиц, использующих внутривен­ное введение наркотических средств.

Особенно подвержены риску заражения лица, которым проводят гемодиализ, а также определен­ные социальные группы — гомосексуалисты, нар­команы, проститутки. К группе повышенного рис­ка заражения HBV относятся медицинские работ­ники, имеющие контакт с кровью и ее компонен­тами, в их числе персонал центров гемодиализа, хирурги, акушеры-гинекологи, гематологи, лабо­ранты, процедурные и операционные сестры.

Особенности клинической картины. Инкубаци­онный период ОВГ В варьирует от 4 нед до 6 мес, составляя в среднем 50 дней.

Преджелтушный период характеризуется посте­пенным началом, отсутствием высокой температу­ры, но возможен субфебрилитет; артралгии, пре­имущественно по ночам, отмечаются у 20—30% больных. Характерными являются недомогания, слабость, быстрая утомляемость, снижение аппе­тита, тошнота, рвота, ощущение тяжести и тупые боли в правом подреберье. Уже в преджелтушном периоде отмечается повышенная активность трансаминаз сыворотки крови, можно обнаружить спе­цифические маркеры HBV. У отдельных больных продромальные явления могут полностью отсутст­вовать, потемнение мочи и желтушность склер яв­ляются первыми симптомами заболевания.

Желтушный период протекает с выраженными и стойкими клиническими симптомами болезни: увеличивается слабость, тошнота, снижение аппе­тита достигает полной анорексии. Зуд кожи встре­чается у 20% больных. Желтуха достигает своего максимума на 2—3-й неделе. Моча остается тем­ной, кал обесцвеченный. Печень увеличенная, не­сколько уплотненная, чувствительная при пальпа­ции.

Клиническое течение ОВГ В является более ва­риабельным и продолжительным, чем ВГ А. Неред­ко наблюдаются внепеченочные проявления, вклю­чающие крапивницу и другие сыпи, артрит, а также, значительно реже, гломерулонефрит и васкулит. С HBV-инфекцией ассоциировано более 1/3 случаев узелкового периартериита.

Вместе с тем возможно развитие безжелтушного и субклинического вариантов.

Диагноз.HBsAg начинает определяться в сыво­ротке в период от 2 нед до 2 мес до клинических проявлений заболевания. Анти-НВс обнаружива­ются приблизительно одновременно с клиниче­скими симптомами и повышением уровня трансаминаз сыворотки. Первоначально в высоком титре выявляются анти-HBcIgM, которые псрсистируют в сыворотке от нескольких месяцев до 1 года; впо­следствии доминируют анти-HBсIgG.

Маркеры активной репликации — HBeAg, ДНК-полимеразу и ДНК HBV — обычно можно выявить в сыворотке до повышения активности трансаминаз. Продолжительность наличия поло­жительного HBsAg варьирует в широких пределах: от нескольких дней до 2—3 мес; персистенция в те­чение нескольких месяцев и более может указывать на хронический процесс. Характерным является то. что HBsAg перестает определяться перед появ­лением анти-HBs. Эти антитела наблюдаются у 80—90% больных, особенно в период реконвалесценции, и указывают на относительный или абсо­лютный иммунитет. Их обнаружение свидетельст­вует об адекватном иммунном ответе на инфекцию.

Прогноз. По крайней мере 90% больных ОВГ В без сопутствующей патологии выздоравливают полностью с исчезновением HBsAg. Менее чем у 1% развивается массивный некроз печени, но это осложнение встречается более часто, чем при ВГ А. У 5—10% больных с сохраняющимся более 6— 12 мес HBsAg имеется риск развития ХГ. У части больных ХГ может развиться цирроз и первичный рак печени. Возможно бессимптомное носительство HBsAg.

Гепатит D

Инфекция HDV требует предшествующего или одновременного инфицирования гепатитом В, кото­рый выступает как вирус-хелпер. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств осуществля­ются лишь в организме, инфицированном HBV.

Клинические особенности.Одновременное инфи­цирование HBV и HDV (коинфекция) приводит к развитию ОВГ смешанной этиологии. Длитель­ность инкубационного периода такая же, как при гепатите В (1,5—6 мес). Преджелтушный период характеризуется более коротким острым течением с ранними симптомами интоксикации.

Типичными являются высокая лихорадка, артралгии; могут наблюдаться боли в области печени. В желтушном периоде нарастают симптомы инток­сикации, усиливаются боли в печени, отмечается спленомегалия. Особенностью смешанной инфек­ции являются клинико-ферментативные или толь­ко ферментативные обострения на 15—32-й день болезни. При этом активность АсАТ выше, чем та­ковая АлАТ; одновременно повышается тимоловая проба, что несвойственно ОВГ.

При коинфекции 5-антиген может быть выяв­лен в сыворотке крови больных через 4—7 дней по­сле появления желтухи и в последующем в течение 1—2 нед. Практически параллельно с 5-антигеном обнаруживается РНК HDV.

Наличие HDV-инфекции отражает обнаруже­ние анти-HDV класса IgM. В разгар заболевания и в период реконвалесценции определяются анти-HDV класса IgG.

Почти во всех случаях в сыворотке присутству­ют также HbsAg, HbeAg и анти-HBcIgM. Перси­стенция анти-HDV IgM коррелирует с активно­стью HDV-инфекции и повреждением печени.

ОВГ D у носителей HBsAg при суперинфекции характеризуется более коротким инкубационным периодом (1—2 мес), острым началом с болями в правом подреберье, лихорадкой, усилением клини­ческих симптомов при появлении желтухи, отечно-асцитическим синдромом, нарушением белково-синтетической функции печени, наличием анти-8 IgM, затем анти-6 IgG или 6-антигена; наряду _с HBsAg появляются анти-НВе и анти-НВс IgM.

Следует отметить многоволновой характер бо­лезни с повторными клинико-ферментативными обострениями.

Течение и прогноз.У больных с одновременным острым инфицированием HBV и HDV не имеется явных доказательств увеличения частоты развития ХГ, но частота развития острой печеночной недос­таточности более высокая, чем при ОВГ В.

У лиц, хронически инфицированных HBV, ост­рая суперинфекция HDV часто вызывает обостре­ние, а также тяжелый, прогностически неблаго­приятный гепатит с формированием ХГ D (до 70%) с высокой активностью процесса и переходом в цирроз печени. Выздоровление при этой форме ВГ D наступает редко.

Гепатит С

Эпидемиология.РНК HCV определяется в сыво­ротке инфицированных лиц, но в существенно бо­лее низких концентрациях, чем при ВГ В. Возбу­дитель обычно переносится при массивном зара­жении, например гемотрансфузиях, и существенно менее вероятными являются пути переноса, харак­терные для HBV-инфекции (перинатальный, поло­вой, семейный контакты).

Риск заражения медицинских работников через случайные уколы иглами, инфицированными HCV, составляет от 4 до 10%. Инфицирование час­то наблюдается при внутривенном введении нар­котиков, у больных, находящихся на гемодиализе, и у пациентов, нуждающихся во введении продук­тов плазмы. Возможно инфицирование реципиен­тов при трансплантации органов от HCV-позитивных доноров.

HCV является главной причиной посттрансфузионного гепатита; на его долю приходится до 70% всех случаев заболевания.

Клинические особенности. Инкубационный пери­од после заражения составляет в среднем 5—7 нед, после чего наблюдается повышение активности трансаминаз и другие клинические проявления.

Для ОВГ С характерной является высокая удельная доля безжелтушных форм (более 80%), протекающих чаще всего бессимптомно.

Клинические симптомы и лабораторные пока­затели ВГ С неотличимы от других вариантов ОВГ. В целом ОВГ С протекает значительно легче, чем другие ОВГ.

Диагноз.Специфическими маркерами, подтвер­ждающими наличие ОВГ С, являются антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), которые обнаружи­ваются в иммуноферментном анализе современны­ми тест-системами начиная со 2—3-й недели бо­лезни. Для выявления ложноположительных об­разцов используют радиоиммуноблот — анализ (ШВА), обеспечивающий правильный результат более чем в 95% случаев.

Единственным абсолютно надежным тестом яв­ляется выявление РНК ВГ С с помощью полимеразной цепной реакции.

Течение и прогноз. Острая HCV-инфекция только в редких случаях может быть причиной массивного некроза печени и фульминантной печеночной недостаточности. При этом HCV-инфекиия приобретает хроническое течение значительно более чаще, чем HBV-инфекцня. Исходом заболевания у [% заболевших является развитие ХГ. Поздними осложнениями могут быть цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) наиболее часто наблюдается при острых лекарственных гепатитах вследствие приема аминазина, анаболических стероидов, андрогенов, сульфаниламидов, холестатической форме ВГ, токсических и алкогольных повреждениях, первичном билиарном циррозе. Редкие формы внутрипеченочного холестаза представлены идиопатическим доброкачественным рецидивирующим холестазом (синдром Саммерскилла), болезнью Кароли (врожденное расширение внутрипеченочных желчных протоков), первичным склерозирующим холангитом, холестазом беременных. Кроме того, холестатическая желтуха может возникать при тяжелом течении острых бактериальных инфекций и сепсисе, альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе и др. В ее основе лежат нарушения формирования желчной мицеллы и экскреции желчи непосредственно из гепатоцита или внутрипеченочных желчных протоков.

Холестатическая желтуха сопровождается повышением содержания в сыворотке крови как прямо­го, так и непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой пониженное или отсутствует. Выявляется характерный клинико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение активности ферментов холестаза (щелочная фосфотаза, у-глютамилтранспептидаза, 5-нуклеотидаза, лейцинаминопептидаза), желчных кислот, холестерина.

Ферментопатическая желтуха обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нарушением одной из фаз внутрипеченочного об­мена билирубина. Основной причиной ее являются синдромы Жильбера, Криглера—Найяра (II типа), Дабина—Джонсона, Ротора; к ней относят также некоторые виды лекарственной желтухи, сопровождающейся увеличением содержания непрямого билирубина.

Подпеченочная (механическая) желтуха развивается при препятствиях току желчи из желчных протоков в двенадцатиперстную кишку (ДПК). Причинами ее являются: обтурация печеночного или общего желчного протока, ампулы большого сосочка ДПК конкрементами, опухолью, паразитами; рак поджелудочной железы (ПЖ), желчного пузыря, печени, ДПК; кисты и хроническое воспаление ПЖ, лимфогранулематоз, послеоперационное сужение общего желчного протока; атрезия (гипоплазия) желчных путей.

Для подпеченочной желтухи характерным является повышение содержания в сыворотке крови преимущественно прямого и в меньшей степени непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой пониженное или отсутствует, выявляется билирубинурия.

Холедохолитиаз — наиболее частая причина подпеченочной желтухи, он составляет 20—30% всех случаев обтурации желчных путей. Локализа­ция конкрементов при холедохолитиазе следую­щая: внутрипеченочные протоки — 5—10% случа­ев, общий желчный проток — 60—70%, ампула большого дуоденального сосочка — 15—25%.

При закупорке камнем общего желчного прото­ка характерно появление желтухи вслед за болевым приступом, а при опухоли протока боль не влияет на интенсивность желтухи.

При закупорке камнем желтуха развивается в течение 1 сут после начала боли или потрясающего озноба, и эта временная зависимость имеет боль­шое дифференциально-диагностическое значение. Боль в виде типичной колики локализуется в об­ласти правого подреберья с иррадиацией в правую лопатку или руку, хотя может быть и локальной, в отдельных случаях иррадиирует в левую руку, на­поминая приступ стенокардии.

Застой желчи, как правило, приводит к холеци­ститу и восходящему холангиту, поэтому при нали­чии камней обшего желчного протока обычной яв­ляется триада: боль, желтуха, лихорадка. Кожный зуд при этой желтухе наблюдается в 50% случаев. В отличие от опухоли длительная закупорка камнем редко бывает полной, поэтому реакция на уробилиновые тела и билирубин в моче, стеркобилин в кале может быть попеременно то положительной (вне болевого приступа), то отрицательной (во вре­мя приступа), а билирубин сыворотки хотя и дос­тигает высоких значений, но редко превосходит 170 мкмоль/л (10 мг%).

Камни печеночного протока, как правило, вы­зывают ту же клиническую картину, что и камни общего желчного протока. При закупорке крупной ветви печеночного протока возможна механиче­ская желтуха, наиболее часто неинтенсивная ввиду неполной закупорки.

Особенностью клинической картины при кам­нях пузырного протока является водянка желчного пузыря без желтухи. Желтуха возникает при камне, вклинивающемся в общий печеночный проток в области впадения его в пузырный проток. Камни большого дуоденального сосочка особенно часто сопровождаются полной обтурацией желчных пу­тей и стойкой механической желтухой.

Таким образом, конкременты в различных отде­лах желчевыделительной системы могут обуслов­ливать сходную клиническую картину. Для уста­новления их локализации решающее значение имеет визуализация желчного дерева с помощью УЗИ, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) и в редких случаях чрескожной холангиографии. Холедохолитиаз часто ос­ложняется инфекционным холангитом, стенозом сфинктера ампулы, индуративным панкреатитом, которые становятся непосредственной причиной механической желтухи. Рубцовое сужение большо­го дуоденального сосочка представляет собой час­тое осложнение холедохолитиаза и наблюдается у половины больных. Особенно большие диагности­ческие трудности возникают при разграничении механической желтухи, вызванной хроническим индуративным панкреатитом, сопутствующим холедохолитиазу, и раком ПЖ. Четкие дифференциальные критерии отсутствуют. Точный диагноз устанавливают обычно после гистологического исследования.

Рубцовые стриктуры внепеченочных желчных протоков часто приводят к развитию механиче­ской желтухи. Обычно они возни­кают после операций (ранение стенки протока на ограниченном участке, полное пересечение, ис­сечение участка стенки, полная или краевая перевязка). Диагно­стическое значение имеет неисчезаюшая после операции либо вновь развивающаяся стойкая ме­ханическая желтуха или желчный свищ, холангит.

Редкой формой хронического воспаления желчных протоков, приводящего к нарушению их про­ходимости, является диффузный и локализованный стенозируюший холангит. Диффузный стенозирующий холангит развивается вследст­вие врожденной атрезии внутри- и внепеченочных желчных протоков и сопровождается механической желтухой, перивисцеритом, билиарным циррозом печени. Дуоденоскопия с последующей холангиографией подтверждает диагноз.

Опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны занимают значительное место среди причин подпеченочной желтухи; они ведут к механической желтухе в 55—75% случаев. Рак желчных путей и большого дуоденального сосочка развивается ис­подволь и часто без болей; боль редко бывает при­ступообразной, чаще она ноющая, умеренной ин­тенсивности. При дифференциальной диагностике значительное место отводится увеличенному желч­ному пузырю, хотя этот признак не абсолютный. Наиболее часто (в 85% случаев) обнаруживают по­ложительный симптом Курвуазье при раке боль­шого дуоденального сосочка и ПЖ. Особое значе­ние придается исследованию испражнений. Жел­туха, начинающаяся без болей и с ахоличным сту­лом, вызывает подозрение на опухоль, а печеноч­ная колика и окрашенный в первые дни стул явля­ются характерными для механической желтухи, связанной с камнями протоков.

При опухоли общего желчного протока и боль­шого дуоденального сосочка бывает продолжитель­ная полная непроходимость с отрицательной реак­цией на желчные пигменты в моче и кале и стабиль­ной билирубинемией до 500 мкмоль/л (30 мг%).

Рак большого дуоденального сосочка, как пра­вило, сопровождается повышением температуры тела, часто до фебрильных цифр, периодическим или постоянным. Кроме того, во многих случаях отмечается дегтеобразный стул или положительная реакция на кровь в кале.

Сдавление желчных протоков опухолью извне происходит при раке головки ПЖ, метастазировании рака из различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), первичном раке печени. Основным источником метастазов являются опухоли желудка и пищевода, ПЖ, желчных путей, толстой кишки.

Рак головки ПЖ сопровождается желтухой в 80—90% случаев. Большой желчный пузырь с пол­ным закрытием общего желчного протока, выяв­ляемый пальпаторно или при лапароскопии, явля­ется характерным для рака головки ПЖ. В диагно­стике помогает рентгенологическое исследование ДПК, выявляющее дефект в ее медиальной стенке или препилорической области, а также УЗИ и ска­нирование ПЖ с селен-метионином.

Первичный рак печени более чем у половины больных развивается на фоне цирроза. Патогномоничным является развитие механической желтухи одновременно со стойким асцитом, рефрактерным к терапии. Существенную помощь в диагностике ока­зывают выявление а-фетопротеина, сканирование печени. Известны единичные случаи механической желтухи вследствие доброкачественных опухолей в области большого дуоденального сосочка. Правиль­ная диагностика возможна во время операции после гистологического исследования. Сдавление желч­ных протоков может иметь место также при лимфо­гранулематозе, лейкозах, абсцессах печени.

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза и холестаза

Синдром Криглера — Найяра описан в 1952 г. американскими педиатрами J.F. Crigler и V.A. Najjar. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А–5) гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) 1*1. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Патогенез — отсутствие (1-й тип — рис. 4) или снижение (2-й тип) активности УДФГТ.

При синдроме Криглера — Найяра 1-го типа неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и т.д. Манифестация наступает в первые часы жизни, причем больные чаще погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. Изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента препарат не имеет точки приложения).

При синдроме Криглера — Найяра 2-го типа манифестация наступает несколько позже — в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1-го типа, но менее тяжелые, так как УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л.

Синдром Дабина — Джонсона описан в 1954 г. T.N. Dubin и G.D. Johnson. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Частота — 0,2–1,0 %. Клинические проявления обычно развиваются у мужчин 20–30 лет. Патогенез заключается в несостоятельности АТФ-зависимой транспортной системы гепатоцитов (канальцев), в результате чего ухудшается транспорт билирубина в желчь и даже развивается его рефлюкс из гепатоцитов в кровь (рис. 5).

Клиника синдрома Дабина — Джонсона представлена постоянной желтухой без зуда или (редко) с небольшим зудом, болями в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, плохим аппетитом, субфебрилитетом, гепатомегалией. Возможна также спленомегалия.

Диагностика синдрома Дабина — Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгиро-ванной (за счет деконъюгации и рефлюкса билирубина в кровь) гипербилирубинемии до 100 мкмоль/л, в моче — билирубинурии. Показатели щелочной фосфатазы обычно не изменены. Характерен подъем уровня бромсульфалеина в крови через 2 часа после введения. При холецистографии тень желчного пузыря отсутствует. Ухудшение, как правило, наступает на фоне беременности или приема пероральных контрацептивов.

Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Микроскопически выявляют грубые зерна пигмента липофусцина, которые накапливаются преимущественно в центре долек.

Синдром Ротора описан в 1948 г. A.B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина — Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиника сходна с синдромом Дабина — Джонсона. В крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина). Имеют место билирубинурия; нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина — Джонсона, отсутствует; при холецистографии желчный пузырь контрастируется. При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия преимущественно по ходу желчных капилляров. Прогноз благоприятный.

Синдром Люси — Дрисколл — редкий вариант наследственной гипербилирубинемии. Заболевание манифестирует у детей в первые дни жизни, но лишь у тех, которые находятся на грудном вскармливании. Развивается выраженная гипербилирубинемия, возможна билирубиновая энцефалопатия. Нарушение конъюгации билирубина обусловлено наличием в молоке матери ингибитора УДФГТ, поэтому прекращение грудного вскармливания приводит к выздоровлению.

Синдром Аагенеса (норвежский холестаз) проявляется нарушением функций печени вследствие гипоплазии ее лимфатических сосудов с развитием холестаза. Манифестация обычно наступает в неонатальном периоде с возможными рецидивами у взрослых. Возможно интермиттирующее течение желтухи, сопровождающееся дефицитом витамина Е, вследствие которого возникают дегенеративные изменения ЦНС.

Синдром Байлера (злокачественный семейный холестаз) — крайне редкий вариант генетически обусловленной гипербилирубинемии. Развивается на первой неделе жизни ребенка. В патогенезе имеют значение формирование перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, из-за которых развивается холестаз. Заболевание протекает с тяжелой желтухой (билирубин в крови достигает 300 мкмоль/л за счет прямого), гепато- и спленомегалией. Прогноз неблагоприятный.

Первичная гипербилирубинемия — очень редкое заболевание, связанное с избыточным образованием рано меченного билирубина в костном мозге. Причиной считают преждевременное разрушение в костном мозге незрелых предшественников эритроцитов, т.е. неэффективный эритропоэз. В периферической крови разрушение эритроцитов происходит с обычной скоростью. Клинически заболевание проявляется компенсированным гемолизом.

Синдром Жильбера описан в 1901 г. французскими терапевтами A. Gilbert и P. Lereboullet.

При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина. Имеют место (рис. 6):

— недостаточность билитранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови и его транспорт в гепатоцит;

— дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов (фермента глутатион-S-трансферазы), отвечающих за перенос билирубина к микросомам;

— дефицит УДФГТ, обеспечивающий перенос глюкуроновой кислоты к билирубину.

Генетический дефект состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, т.е. образуется участок А(ТА)7ТАА. Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Различают врожденный вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 12–30 лет без предшествующего острого вирусного гепатита, и синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируют после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место так называемая постгепатитная гипербилирубинемия. Причем она может быть связана не только с инициацией клинических проявлений генетического дефекта (с истинным синдромом Жильбера), но и с развитием хронического вирусного гепатита. То есть больные с постгепатитной гипербилирубинемией требуют тщательного наблюдения и проведения дифференциальной диагностики между синдромом Жильбера и хроническим вирусным гепатитом.

При синдроме Жильбера соотношение мужчин и женщин составляет 3–4: 1. А. Жильбер описывал характерную триаду клинических проявлений: «печеночная маска» (желтуха), ксантелазмы век, периодичность симптомов. Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, т.е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ. Кроме того, желтуха может усиливаться после голодания, рвоты. Больные чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа». Редко обнаруживают пигментацию лица, пигментные пятна на коже. Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астеновегетативные расстройства. Так, А.И. Шатихин и соавт. (1997) при обследовании 7 больных обнаружили, что у всех пациентов выявлялись повышенная реактивная и личностная тревожность, плохое самочувствие и снижение активности. Обнаружены увеличение процентной представленности D сна; вегетативные показатели ночного сна и бодрствования не различались. Такие изменения психологической сферы и организации ночного сна, по мнению авторов, возникали первично в ответ на повышение содержания неконъюгированного билирубина вследствие его воздействия на гипоталамус. Повышение уровня неконъюгированного билирубина приводило также к биоритмологическим сдвигам, перестройке мотивационной сферы, сопровождавшейся повышенным уровнем тревожности, что способствовало развитию астенического синдрома.

В 20 % случаев при синдроме Жильбера обнаруживают умеренное увеличение печени; в 30 % случаев — холецистит, в том числе калькулезный, холангит; в 42 % случаев — дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди; в 12,5 % случаев — хронический гепатит аклогольной, вирусной этиологии, а также реактивный; в 7,4 % случаев — жировую дистрофию печени; в 0,7 % случаев — гемангиомы печени.

По данным М.А. Коноваловой и соавт. (1999), при ультразвуковой холецистографии нормальная функция желчного пузыря отмечается в 29,3 %, дискинезия по гипермоторному типу — в 20,7 %, по гипомоторному типу — в 50 % случаев. При многомоментном дуоденальном зондировании те же авторы констатировали наличие у больных дискинезии желчевыводящих путей в 88 % случаев (с преобладанием гипомоторной дискинезии желчного пузыря — в 51,7 % случаев); нарушения функции сфинктера Одди — в 72,4 % случаев (гипотонус сфинктера — 39,7 % наблюдений, гипертонус — у 34,5 % обследованных). У 96 % больных выявлены изменения биохимического состава желчи, изменения показателей, характеризующих литогенность желчи: снижение холево-холестеринового коэффициента и холато-холестеринового индекса, повышение индекса литогенности. Авторы считают, что пациентов с синдромом Жильбера следует отнести в группу риска развития холелитиаза.

При синдроме Жильбера в 30 % случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15 % пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12 % — снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при синдроме Жильбера (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения. Гипербилирубинемия не превышает 80–100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции. Возможно небольшое нарушение выведения бромсульфалеина, увеличение содержания в крови кишечной фракции щелочной фосфатазы. В ряде случаев синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса — Данло.

Разработаны и специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера. Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводит к увеличению показателя свободного билирубина в крови. Внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты способствует снижению осмотической стойкости эритроцитов и увеличению уровня билирубина в крови. Прием фенобарбитала 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня билирубина в крови, так как препарат индуцирует активность УДФГТ. Применяют также рифампициновый тест: после введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина в крови значительно повышается. Морфологически характерно накопление пылевидного золотисто-коричневого фермента липофусцина преимущественно в центре долек. Усиленное образование липофусцина считают приспособительным механизмом, так как этот пигмент является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов и является одним из источников энергии в гепатоците. Кроме того, при гистологическом исследовании у 20–24 % больных обнаруживают сопутствующую патологию печени различной тяжести.

Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера — Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общим для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80–100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал.

Чрезвычайно важна дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с другими заболеваниями, сопровождающимися неконъюгированной гипербилирубинемией. Круг этих заболеваний достаточно широк, а тяжесть клинического течения и прогноза далеки от доброкачественности синдрома Жильбера. Так, А.И. Шатихин (1997) при обследовании больных с неконъюгированной гипербилирубинемией доказал, что в 46 % случаев она связана с вирусным гепатитом; в 30 % случаев — с алкогольным поражением печени; в 20 % случаев — с постгепатитной гипербилирубинемией, которая постепенно исчезала при длительном наблюдении за больными; в 2 % случаев — с гемолитической анемией и только у 2 % пациентов — с синдромом Жильбера. Дифференциально-диагностические критерии различных функциональных гипербилирубинемий представлены в табл.