Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

II. Витамин D

Книга выходит в авторской редакции

Подп. в печать 00.00.00. Формат 60x84 ¹/₁₆.

Бум.офсетная. Гарнитура «Times». Печать цифровая.

Объем 00 уч.-изд. л. Тираж 000 экз. Заказ № 00.

Отпечатано в типографии ГОУВПО «ОГИМ»

460038, г. Оренбург, ул. Волгоградская, д. 16.

Тел./факс: (3532) 36-19-62, 36-48-18.

Равновесие кальция - фосфора

I. ПТГ........................................................................................................................2

II. Витамин D...........................................................................................................4

III. Кальцитонин......................................................................................................6

IV. ПТГ-подобные пептиды...................................................................................7

V. Общие сведения..................................................................................................8

VI. Первичный гиперпаратиреоз............................................................................9

VII. Гиперкальциемия, обусловленная дефектами рецепторов Ca²⁺..................9

VIII. Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена............................................11

IX. Паранеопластическая гиперкальциемия.......................................................12

X. Гранулематозы..................................................................................................13

XI. Гипервитаминоз D...........................................................................................14

XII. Тиреотоксикоз................................................................................................14

XIII. Феохромоцитома..........................................................................................15

XIV. Гипоадреналовый криз................................................................................15

XV. Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром).....................................15

XVI. Медикаментозное лечение гиперкальциемии...........................................15

XVII. Гиперкальциемический криз......................................................................16

XVIII. Клиническая картина................................................................................16

XIX. Этиология......................................................................................................17

XX. Гипопаратиреоз..............................................................................................17

XXI. Синдромы резистентности к ПТГ...............................................................18

XXII. Дефицит магния..........................................................................................18

XXIII. Дифференциальная диагностика гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза и дефицита магния.......................................................19

XXIV. Нарушения метаболизма витамина D......................................................20

XXV. Медикаментозное лечение гипокальциемии............................................21

Использованная литература.................................................................................23

Главные регуляторы обмена кальция и фосфора - ПТГ, витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов - костная ткань, почки и тонкая кишка. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I, ИФР-II, а также ИФР-связывающие белки.

I. ПТГ

А. Синтез и структура. ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (ПТГ_1--84). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ_1--84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ_1--84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена. При определении содержания ПТГ в сыворотке нужно учитывать следующее:

1. ПТГ_1--84 метаболизируется в клетках-мишенях и потому исчезает из сыворотки быстрее, чем C-концевой фрагмент.

2. N-концевой фрагмент ПТГ в свободном виде в сыворотке не обнаруживается.

3. C-концевой фрагмент фильтруется в почечных клубочках и разрушается в эпителии проксимальных канальцев, поэтому его уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности.

4. ПТГ_1--84 не фильтруется в почечных клубочках, поэтому его определение особенно информативно при почечной недостаточности.

Ранее для определения содержания ПТГ в сыворотке методом РИА использовали антитела к C-концевому фрагменту ПТГ. При этом нередко получали ложноположительные результаты: высокий уровень C-концевого фрагмента маскировал дефицит ПТГ_1--84. В последнее время используют двойной иммунорадиометрический метод, который позволяет точно измерить концентрацию ПТГ_1--84 (см. гл. 1, п. II.В.1.б).

Б. Регуляция секреции. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca²⁺ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы Ca²⁺, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg²⁺ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1,25(OH)₂D₃.

II. Витамин D

Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе -- 1,25(OH)₂D₃, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)₂D₃ (1,25-дигидроксивитамин D₃, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D₃) или эргокальциферола (витамина D₂). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

А. Холекальциферол и эргокальциферол

1. Предшественник холекальциферола -- превитамин D₃ -- синтезируется в эпидермисе из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Превитамин D₃ превращается в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)₂D₃. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке.

2. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола -- хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком.

3. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности - к молоку и крупам.

4. С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1--2 нг/мл.

5. Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны.

Б. 25(OH)D₃. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D₃ (25-гидроксивитамин D₃, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D₃ -- это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D₃ можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D₃ в сыворотке составляет 15--60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D₃ максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D₃ в 10--100 раз ниже активности 1,25(OH)₂D₃.

В. 1,25(OH)₂D₃. Образовавшийся в печени 25(OH)D₃ в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D₃ подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D - 1,25(OH)₂D₃(кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма -- 24,25(OH)₂D₃ (24,25-дигидроксивитамин D₃). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой.

Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)₂D₃ зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно, других гормонов -- кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃, активируя 1альфа-гидроксилазу. Синтез 1,25(OH)₂D₃усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)₂D₃опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии - подавляется.