Студопедия  
Главная страница | Контакты | Случайная страница

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Классификация и номенклатура онкобелков

Читайте также:
  1. II Классификация.
  2. II. Классификация инвестиций
  3. II. Классификация Леонгарда
  4. II. Методы и источники изучения истории; понятие и классификация исторического источника.
  5. II. Объекты и субъекты криминалистической идентификации. Идентификационные признаки и их классификация.
  6. III. Классификация проблем абонентов ТД.
  7. V. Классификация ЭВМ по назначению
  8. Аварии на химически опасных объектах (ХОО) с выбросом аворийно химически опасных веществ (АХОВ), классификация, фазы развития.
  9. Активы, обязательства. Классификация имущества организации по составу и размещению, характеристика внеоборотных и оборотных активов.
  10. Аммиачно-фосфатная классификация катионов по группам

Кинки могут перемещаться через мембрану при движении хвостов и самих липидов. Вода попадает в них и мигрирует вместе с ними.

 

При облегчённой диффузии: специфический переносчик – компонент мембраны, имеющий центр связывания субстрата. Варианты:

o Подвижный переносчик, растворимый в липидной фазе. Перенос идёт путём диффузии комплекса «ПВ» - питательное вещество.

o Фиксированный переносчик, способный к конформационным перестройкам (белок). Перенос путём изменения конформации переносчика при связывании с субстратом.

 

Эстафетная передача – молекулы интегральных белков передают субстрат друг другу как эстафетную палочку.

 

Активный мембранный транспорт. Характеристика бионасосов.

 

В основе активного транспорта лежит сопряжение противоградиентных потоков вещества с гидролизом АТФ.

Молекулярный механизм, локализованный в мембране и способный транспортировать вещества за счёт энергии гидролиза АТФ, называется биологическим насосом.

В природе только ионные насосы:

1. Калий – натриевый насос (Натриевый) (действует во всех клетках животных, локализуется в плазматической мембране и при гидролизе 1 АТФ производит обмен 3 ионов внутриклеточного натрия на 2 иона внеклеточного калия). Свойства:

a. Создаёт и поддерживает неравномерное распределение ионов натрия и калия между клеткой и средой. Концентрация калия в живых клетках на порядок выше, чем во внешней среде, а для ионов натрия – наоборот.

b. Электрогенен – способствует зарядке внутренней поверхности мембраны отрицательно относительно внешней.

2. Кальциевый (действует в мышечных клетках животных, располагается в мембранах саркоплазматического ретикулума, транспортирует внутрь цистерн ретикулума два иона кальция при гидролизе одной молекулы АТФ, тем самым понижает концентрацию кальция в саркоплазме и обеспечивает нормальную работу мышечных белков).

3. Протонный (функционирует во всём биологическом мире, но у высших животных – в режиме генератора: синтезирует АТФ за счёт энергии трансмембранного переноса ионов водорода по их градиентам, возникающим при работе дыхательной цепи митохондрий).

 

Молекулярная организация и этапы работы Калий - Натриевого насоса.

В основе устройства лежит фермент: калий, натрий – активируемая АТФ-аза.

 

 

Функциональная единица состоит из 2-х полипептидных цепей: и - субъединиц. < и пересекает мембрану 1 раз. Одна концевая часть – в цитоплазме, другая – во внешней среде.

пересекает мембрану 10 раз и образует несколько цепей. Оба конца находятся в цитоплазме. - субъединица имеет центры связывания ионов натрия и калия, а также фосфата, отщеплённого от АТФ.

Связывание ионов происходит в петле между 2-ой и 3-ей спиралями цепи, а фосфата – между 4-ой и 5-ой спиралями.

- субъединица не содержит центров связывания и обеспечивает правильную ориентацию - субъединиц в пространстве.

Вместе обе субъединицы образуют компактную глобулу – протомер. При гидролизе АТФ четыре протомера взаимодействуют, объединяясь в олигомерный комплекс.

В основе работы фермента в качестве насоса – его способность к изменению конформаций. Их две:

Е1 – исходная конформация – фермент способен взаимодействовать с АТФ и ионами натрия с внутренней стороны мембраны. Его активные центры связывают и удерживают ионы натрия и терминальный фосфат АТФ.

Переход в конформацию Е2 состоит в перемещении отдельных частей белковой глобулы и перестройке ионных центров. В результате петля, содержащая ионный центр связывания оказывается не в цитоплазме, а внутри мембраны, между спиралями 2 и 3, причём сам центр обращён наружу, во внеклеточную среду. Структура и свойства этого центра меняются: он теряет способность удерживать натрий и приобретает высокое сродство к калию.

Минимуму свободной энергии отвечает исходная конформация Е1, поэтому переход в конформацию Е2 требует дополнительной энергии, а обратное превращение осуществляется самопроизвольно.

Работа насоса осуществляется в 5 стадий:

1. Фосфорилирование фермента за счёт внутриклеточной АТФ. Активаторы – внутриклеточные ионы натрия.

 

2. Изменение конформации фермента за счёт энергии макроэргической связи и первый противоградиентный перенос ионов натрия.

 

3. Ионообмен: ионы натрия (3) высвобождаются и уходят в среду, а ионы калия (2) связываются на наружной стороне мембраны с активным центром.

 

4. Обратное изменение конформации и второй противоградиентный перенос ионов калия.

 

5. Завершение гидролиза АТФ: фосфат и ионы калия высвобождаются в цитоплазму, фермент возвращается в исходное свободное состояние и готов к следующему циклу работы.

 

 

Сопряжённый активный транспорт.

 

ПВ – питательное вещество, ПМ – продукт метаболизма.

Активный транспорт любых веществ сопряжён с ионным транспортом. Различают:

1. Симпорт – совместный однонаправленный перенос.

2. Антипорт – совместный противоположно направленный перенос.

В основе сопряжённого активного транспорта – наличие ионных градиентов, созданных насосами. Энергия АТФ тратится именно на создание градиентов, поэтому ионный активный транспорт называют первичным, сопряжённый – вторичным.

 

Распространённый вид сопряжения – сопряжение на переносчике. При этом происходит пассивный перенос ионов натрия и активный перенос ПВ или ПМ.

Переносчиками являются пермеазы – мембранные прошивающие белки, имеющие 2 центра связывания:

1. с ионом натрия

2. с ПВ или ПМ.

Схема: связывание с субстратом => изменение конформации => перенос (ионов натрия с ПВ – Симпорт, а с ПМ - антипорт)

Классификация и номенклатура онкобелков

Онкогены обозначают трехзначным кодом из строчных латинских букв, который указывает объект из которого данный онкоген был выделен впервые. Например, название онкогена "с-ras", указывает на ген, впервые обнаруженный в саркоме крысы (от англ. Rat sarcomes),первая буква "с" означает, что онкоген содержится в опухолевых клетках (cellular oncogene). Аналоги, содержащиеся в нормальных клетках, протоонкогены –соответственно носят название c-ras-протоонкоген. Вирусный онкоген называют v-onc от viral oncogene.

Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы:

1. Ядерные

2. Мембранные

3. Цитоплазматические белки.

Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот.

Существует процесс превращения нормального протоонкогена в онкоген, который называется активацией. Выделяют следующие механизмы активации:

1. Нарушения в первичной структуре онкогена в результате точечных мутаций, которые являются следствием замены одного азотистого основания другим, что приводит к продукции белка, измененного структурно.

2. Амплификация протоонкогена, то есть появление множества копий гена в ДНК.

3. Рекомбинации ДНК

Однако, в настоящее время стало известно, что введение в нормальные клетки лишь одного какого-то онкогена недостаточно для их трансформации. Для приобретения клеткой опухолевого фенотипа необходимо введение еще одного онкогена, принадлежащего иной, комплементарной по своим функциям, группе. Т.о, трансформация клетки возникает в результате первичного акта инициации, который заключается в том или ином повреждении ДНК, и вторичной промоции, способствующей проявлению трансформированного фенотипа. Далее, на следующей стадии- прогрессии, когда уже сформировавшаяся опухоль приобретает все новые черты злокачественности, в дело включаются все новые группы онкогенов, сочетание которых определяет конкретные биологические свойства данной опухоли.

В нормальных клетках присутствуют и антионкогены (гены – супрессоры), белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и развитие опухолей. Установлено, что в ходе злокачественной трансформации функции этих генов часто утрачиваются. В настоящее время известно более 10 таких генов – супрессоров, наиболее важная роль принадлежит белку р53.

 

Характерные признаки опухолевой клетки 1) Самодостаточность в пролиферативных сигналах. Опухолевые клетки способны размножаться в среде, где содержание ростовых факторов в десятки и сотни раз меньше, чем необходимо для стимуляции размножения нормальных клеток, что может объясняться секрецией необходимых факторов роста самими трансформированными клетками, либо резким увеличением количества рецепторов для необходимых факторов роста. 2) Пониженная чувствительность к рост-ингибирующим сигналам. Как известно, в организме существует множество антипролиферативных сигналов, поддерживающих определенное число клеток в каждой из тканей. Нормальные клетки, например фибробласты, размножаются до тех пор, пока не возникнет плотный монослой и не установятся межклеточные контакты. В отличие от этого, трансформированные клетки не останавливают свою пролиферацию, а продолжают делиться, наползать друг на друга и образовывать очаги многослойного роста. 3) Отсутствие репликативного старения, или приобретение бессмертия (иммортализация). Как известно, существует механизм, ограничивающий число делений большинства типов зрелых клеток человека. В опухолевых клетках наблюдается нарушение работы такого "счетно-ограничительного" механизма контроля репликации. 4) Ослабление индукции апоптоза. Апоптоз представляет собой активный механизм программируемой клеточной смерти, поддерживающий в организме определенное число клеток и, кроме того, защищающий его от накопления аномальных клеточных вариантов. 5) Способность стимулировать неоангиогенез, т.е. формировать новые кровеносные и лимфатические сосуды из эндотелиальных клеток мелких сосудов. Это необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм. В ином случае клетки в центре опухоли, не получая кислород и питательные вещества, будут погибать. 6) Изменения морфологии и движения клеток. Вкратце, они выражаются в нарушении формирования фокальных контактов и ухудшении прикрепления клеток к внеклеточному матриксу, дезорганизации системы актиновых микрофиламентов. Это приводит к изменениям подвижности. Необходимо подчеркнуть, что именно эти нарушения, вместе с некоторыми другими свойствами, в частности способностью секретировать протеолитические энзимы, коллагеназы, гликозидазы предопределяют приобретение неопластическими клетками двух свойств, лежащих в основе злокачественного роста: 7) способность к инвазии, т.е. проникновению в окружающие здоровые ткани, и сопряженную с ней 8) Способность к метастазированию - образованию вторичных очагов опухолевого роста. 9) Нарушения клеточной дифференцировки, т.е. образования специализированных типов клеток, синтезирующих специфические белки. 10) Генетическая нестабильность, которая базируется на уменьшении точности воспроизведения генетического аппарата, нарушениях механизмов репарации ДНК и изменениях регуляции клеточного цикла в поврежденных клетках. Особенности метаболизма при опухолевом росте. В метаболизме опухолевых клеток обнаруживается ряд особенностей. Первым таким свойством является стойкое изменение ее энергетики – повышается скорость как аэробного так и анаэробного гликолиза, увеличивается количество молочной кислоты. Преимущественный анаэробный гликолиз является не внутренне присущим опухолевым клеткам, свойством, а скорее следствием особых условий роста опухоли – быстрого размножения при слабой васкуляризации и недостаточной оксигенации. Установлено, что чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее протекает в ней гликолиз и тем слабее окислительное фосфорилирование. Вторым важным биохимическим свойством является сдвиг в изоэнзимном спектре ряда ферментов энергетического обмена. Так в углеводном обмене это фосфофруктокиназа, не ингибирующаяся АТФ и цитратом, очень активная лактатдегидрогеназа, изофермент гексокиназа, характеризующийся чрезвычайно высоким сродством к глюкозе и способной использовать ее для своих нужд даже при очень низкой концентрации в организме. Кроме того, увеличивается содержание фетальных форм белков и ферментов. Благодаря своему интенсивному росту, требующему пластических и энергетических ресурсов, опухоль может выступать как "ловушка" различных питательных веществ. Опухоль обуславливает мощный подсос глюкозы, утилизируемой для ее собственных нужд и теряемой вследствие этого организмом и возникновения гипогликемии, что компенсаторно повышает секрецию некоторых гормонов, например, глюкокортикоидов, которые в свою очередь стимулируют глюконеогенез, мобилизацию липидов, кетогенез. Повышение уровня липидов в крови ухудшает вязкостные свойства крови, что сопровождается дефицитом кислорода. С другой стороны, глюкокортикоиды индуцируют распад белков лимфоидной ткани и ослабляет иммунитет. Положение осложняется тем, что создавая дефицит определенных соединений, опухоль способна продуцировать биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму и еще в большей степени дезорганизующие обмен. Биохимическое исследование онкологического больного позволяет во многих случаях судить о степени распространения опухоли, о функциональном состоянии жизненно важных органов и систем, о сопутствующих заболеваниях и т.д. Для оценки общего биохимического статуса пациента определяют в сыворотке крови несколько наиболее важных показателей: C Для белок-синтетической функции печени – общий белок, альбумин, билирубин, активность АЛаТ; C Для почек и мочевыделительной системы – мочевина; C Для инсулярного аппарата поджелудочной железы - глюкоза. C О возможном повреждение костей скелета первичной опухолью или метастазами судят по повышению в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы. Обнаруживаемые при общем скрининге наиболее существенные сдвиги могут быть интерпретированы следующем образом: C Увеличение содержания мочевины при нормальной концентрации креатинина свидетельствуют об интенсивном распаде опухоли, а при повышенной его концентрации – о нарушении функции почек; C Увеличение содержания глюкозы указывает на нарушение функции инсулярного аппарата, а снижение – на значительную утилизацию глюкозы опухолевыми клетками; C увеличение содержания общего белка (при снижении концентрации альбумина) – характерный признак миеломной болезни; снижение содержания общего белка и альбумина обнаруживается у онкологических больных при поражении печени метастазами и в ряде других случаев как отражение общего действия опухоли на организм в результат снижения синтеза белка и усиленного его распада; C повышение активности щелочной фосфатазы свидетельствует о нарушении функции печени, в частности, в результате появления в ней метастазов или может быть следствием гиперпродукции клетками остеогенной саркомы. Биохимические маркеры опухоли. Термином "опухолевые маркеры" обозначают соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтезируемые либо раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли. Маркеры, продуцируемые опухолью: Альфа-фетопротеин– эмбриональный белок, сходен с альбумином и выполняет его функции на эмбриональной стадии развития. Повышение содержания его может служить указанием на гепатоцеллюлярный рак. Раково-эмбриональный антиген – гликопротеид, обнаруживаемый на мембранах опухолевых клеток. Повышение содержания отмечается у больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и легкого. Содержание антигена коррелирует с числом клеток опухоли, нередко указывает на плохой прогноз заболевания. Тканевой полипептидный антиген (ТПА) в высокой концентрации содержится в тканях эмбриона. Обнаруживается практически во всех опухолевых тканях. Значительное повышение содержания его отмечено при раке мочевого пузяря, предстательной железы и почек. Хорионический гонадотропин – в норме синтезируется и секретируется интерстициальными клетками хориона. При опухолях трофобласта содержание маркера в сыворотке крови коррелирует с массой опухолевых клеток и имеет прогностическое значение. Маркеры, ассоциированные с опухолью. Маркеры этой группы продуцируются клетками самой опухоли и тканями организма, непосредственно ею не затронутыми. К ним относятся белки острой фазы воспаления, ферритин, некоторые ферменты, иммунные комплексы. Белки острой фазы – соединения, вырабатываемыми клетками печени в ответ на разнообразные патологические процессы (воспаление, повреждение, злокачественные новообразования). Их повышенная продукция при опухолевом росте может быть вызвана либо секретируемыми опухолью ростовыми факторами, либо вторичным воспалением. К числу белков острой фазы воспаления относятся церулоплазмин, гаптоглобин, α2-глобулины, С-реактивный белок и др. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – один из важнейших ферментов углеводного обмена. При различных онкологических заболеваниях отмечено повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, причем при некоторых формах преобладает М-субъединица, тогда как при других – Н-суъединица. Креатикиназа– фермент, поддерживающий оптимальные концентрации АТФ и АДФ в клетке. Повышение концентрации креатинкиназы в сыворотке крови отмечается у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта.  
   

 

 

 


Дата добавления: 2014-12-18; просмотров: 19 | Нарушение авторских прав

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
С частично свёрнутыми углеводородными хвостами – гош-конформация. Рядом с гош-изомерами в мембране образуются свободные объёмы – кинки.| БИОХИМИЯ КРОВИ.

lektsii.net - Лекции.Нет - 2014-2021 год. (0.023 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав