Читайте также:
|
[править] Каждое открытие в области клеточной биологии ведет к созданию новых методов генотерапии. К сожалению, на пути от научных достижений к клинической практике есть несколько принципиальных препятствий. В обозримом будущем влияние генотерапии ограничено лишь соматическими клетками (не зародышевыми). Трансген должен избирательно попасть в клетки определенной ткани, чему сейчас уделяется существенное внимание. Как только произошла трансфекция, на первый план выходит проблема поддержания экспрессии трансгена. Наконец, сам вектор может обладать опасным побочным действием (Jolly, 1994).
Фармакокинетика
Доставка чужеродной ДНК и ее последующие преобразования в клетке-мишени не могут быть описаны обычными уравнениями фармакокинетики (гл. 1). Важны не только судьба собственно вводимой ДНК (например, объем распределения, скорость поступления в ткани), но и последствия изменения экспрессии генов и функции белков. Обязательно нужно учитывать следующее: 1) распределение введенной ДНК в тканях, 2) эффективность поглощения ДНК клетками-мишенями, 3) распределение ДНК между внутриклеточными органеллами, 4) скорость разрушения введенной ДНК,5) скорость транскрипции, 6) время жизни образующейся мРНК, 7) количество и стабильность синтезируемого белка, 8) распределение белка внутри клетки или уровень его секреции. Если учитывать все эти параметры, то можно (хотя пока еще — чисто теоретически) подбирать уровень трансфекции и экспрессии гена в соответствии с конкретными клиническими задачами. Во всяком случае, многокамерные фармакокинетические модели для генотерапии уже появились (Ledley and Ledley, 1994).
Продолжительность экспрессии трансгенов
Этот вопрос очень важен. При лечении наследственных заболеваний желательно иметь стабильную экспрессию на протяжении многих лет. Напротив, при лечении злокачественного новообразования продолжительный синтез нового белка может быть излишним и даже вредным. Векторы, которые обеспечивают встраивание ДНК в хромосомы клетки-мишени (например, ретровирусные и аденоассоциированные векторы), способствуют наиболее длительной экспрессии. Однако само по себе присутствие чужеродной ДНК в геноме еще не гарантирует ее стабильной экспрессии. Транскрипция трансгена и синтез соответствующего белка могут снижаться, например из-за инактивации трансгенного промотора (Bestor,2000). В некоторых случаях иммунная система организма уничтожает трансфицированные клетки (Jolly, 1994)
Дата добавления: 2015-04-20; просмотров: 67 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |