Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Самоассоциация топотекана

Как и многие биологически активные соединения (БАС), имеющие в своей структуре плоский ароматический хромофор, антибиотик топотекан агрегирует в водном растворе с образованием стопок, стабилизируемых стэкинг-взаимодействиями – так называемая самоассоциация [23,24].

Согласно одной из первых работ по этому вопросу, выполненной методом рентгеноструктурного анализа [21], мономеры камптотецина, не имеющего гидроксильной группы в кольце А, образуют комплексы с полностью перекрытыми кольцами А-D.

А.С. Стрельцов с коллегами на основании полученных ими методом УФ спектроскопии экспериментальных данных и проведенных квантово-химических расчетов [25] предлагают другую структуру димера, образуемого молекулами топотекана (рисунок 1.3.). Согласно их предположению, комплекс образуется путем перекрывания двух колец А и В, с образованием двух водородных связей. Они образуются между гидроксильной группой кольца А одной молекулы и N1 атомом кольца В другой молекулы. Кроме того, этот комплекс стабилизируется за счет стэкинг-взаимодействия колец А и В обеих молекул. Эта структура соответствует меньшему значению константы самоассоциации (по сравнению с константой, полученной в работе [25] для димера камптотецина) из-за меньшей площади перекрывания хромофоров, отталкивания положительно заряженных диметиламино-метильных групп, и присутствия молекул топотекана с депротонированными гидроксильными группами в кольце А в экспериментальных условиях растворителя. Меньшая константа димеризации соответствует лучшей растворимости топотекана по сравнению с камптотецином [21,22].

Поскольку кольцо Е молекулы топотекана неплоское, димер топотекана, стабилизированный водородными связями, может существовать в трех различных формах, показанных на рисунок 1.3: кольца Е направлены извне димера, кольца Е направлены внутрь димера, кольца Е направлены в одну и ту же сторону. Авторы цитируемой работы [25] считают, что в реализованных в их эксперименте условиях могут существовать все три типа комплексов.

Рисунок 1.3. Предполагаемые структуры димеров топотекана: кольца Е повернуты извне димера (а), внутрь димера (б), кольца Е молекул направлены в одну сторону (в). Тонкие линии показывают возможные водородные связи. Проекции структуры димеров представленные на рисунке (а) и (б) в плоскости хромофоров А-D, на рисунках (г) и (д) показаны в плоскости, перпендикулярной плоскости хромофоров [25]

В работе [25] показано, что равновесие между мономерной и димерной формами сдвигается в сторону димерной в присутствии ДНК. Кроме того, присутствие ДНК в растворе увеличивает скорость димеризации. Это свидетельствует о том, что сродство димеров топотекана к ДНК выше, чем мономерной формы. Таким образом, по мнению авторов цитируемых работ, димеры играют решающую роль в связывании топотекана с ДНК. Кроме того, в работе [26] утверждается, что именно димеры топотекана способны связывать две различные нити ДНК, либо два далеко отстоящих друг от друга участка одной и той же молекулы ДНК. Способность димеров топотекана связывать разные части ДНК может индуцировать формирование новых или стабилизацию существующих точек кроссовера ДНК, которые, как известно, являются стартовым сайтом для фермента топоизомеразы I [27,28].

Кроме работ, посвященных исследованию структурных параметров самоассоциации, существуют данные и о константах самоассоциации лактонной формы антибиотика. Так, в работе [28] методом измерения интенсивности флуоресценции была получена константа димеризации топотекана (4.0±0.7)×10³ М^-1. В работе [29] с использованием ЯМР-спектроскопии получена константа самоассоциации ТРТ равная
(3.4±1.0)×10³ М^-1 в условиях растворителя pH = 6.0, при 30 °С. Как видно, полученные разными авторами с использованием различных экспериментальных методик константы самоассоциации совпадают в пределах погрешности.

Фактически, проведенный выше обзор ограничивает современные представления о физико-химических свойствах топотекана в физиологической среде. Отметим, что информация о взаимодействии ТРТ с другими БАС отсутствует.

Анализ литературных данных позволяет сделать заключение о перспективности и необходимости проведения физико-химических исследований топотекана как потенциально эффективного химиотерапевтического препарата. При этом необходимо учитывать существование молекул антибиотика в двух формах при физиологических значениях pH и возможность изменения соотношения распределения двух форм при изменении условий растворителя (pH, температуры и др.).