Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Физико-химические свойства топотекана

Антибиотик топотекан, (s)-9-диметиламинометил-10-гидроксикампто-тецин гидрохлорид) – полусинтетический аналог камптотецина, обладающий повышенной растворимостью в воде и антиопухолевой активностью. Стабильная боковая цепь в положении 9 кольца А гидрокси-камптотецина-10 (см. рисунок 1.2.) обеспечивает повышенную растворимость при кислотных pH [5].

а) б)

Рисунок 1.2 – Лактонная (а) и карбоксилатная (б) формы антибиотика топотекана

Важная физико-химическая особенность всех производных камптотецинов заключается в том, что кольцо Е претерпевает гидролиз из активной лактонной в неактивную карбоксилатную форму в зависимости от pH среды (рисунок 1.2.). При кислых pH антибиотик присутствует в лактонной форме, при pH>7.0 превалирует открытая карбоксилатная, которая не проявляет биологической активности [5-14] и, кроме того, согласно ряда исследований, считается токсичной [12,13].

Например, при уровне pH 6.0 закрытая форма антибиотика составляет около 80% от общего его количества [6]. Таким образом, при физиологических значениях показателя кислотности, лактонная форма в значительной степени преобразуется в карбоксилатную, в то же время раствор глюкозы, имеющий уровень pH = 4.5, замедляет этот процесс [6]. Гидролиз из лактонной в открытую карбоксилатную форму в 5% растворе глюкозы протекает сравнительно медленно, со средним временем полужизни лактонной формы равным 30 минутам с максимальным количеством претерпевших переход молекул порядка 10% [15,16]. Также возможен и обратный процесс лактонизации карбоксилатной формы антибиотика при pH 7.0, однако, этот процесс требует уже нескольких часов [17,18]. Из этого следует, что разница в значениях pH раствора топотекана и промежуток времени между растворением и дальнейшим использованием является важным. Тем не менее, стабильность биологически активной лактонной формы может повышаться в плазме крови при встраивании молекул антибиотика в липидный бислой мембраны клеток красных кровяных телец [8-18]. В то же время альбумин крови человеческой сыворотки связывается преимущественно с карбоксилатной формой антибиотика, приводя к ускорению процесса гидролиза лактонной формы [19,20]. Следует отметить, что при нейтральных значениях pH лактонизация происходит гораздо медленнее, чем гидролиз или протонирование [21,22].