Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

ЛЕЧЕНИЕ ОЛЛ

Концепция интенсивной мультимодальной химиотерапии с учетом индивидуального фактора риска возникновения рецидива заболевания, 5-летняя бессобытийная выживаемость составляет 50-75%.

Доза/интенсивность - суммарная доза цитостатика, полученного больным за единицу времени. Она определяется разовой дозой препарата и интервалами между его введениями, а выражается в миллиграммах на 1 м² в неделю.

Гибель опухолевых клеток под действием цитостатиков описывается экспоненциальной функцией. Каждый курс химиотерапии уничтожает одну и ту же долю опухолевых клеток независимо от массы новообразования. Так, если данная доза цитостатика уничтожает 99% клеток, то их число снижается на 2 порядка. Т.о., если в опухоли 10¹² клеток, в живых останется 10¹⁰ (при условии, что рост опухоли не возобновится). Если в живых остается 10⁷ клеток, опухоль с такой массой не выявляется клинически, поэтому считается, что получена полная ремиссия. На самом деле после этого требуется еще 4 курса химиотерапии, чтобы число опухолевых клеток стало меньше 1. Поскольку токсичность препарата не позволяет вводить большую дозу однократно, достичь эрадикации опухоли in vivo с помощью одного курса невозможно à необходимость цикличной химиотерапии.

Выявлена и другая закономерность: наращивание дозы/интенсивности программы в гораздо большей степени увеличивает процент полных ремиссий, чем процент выздоровевших. И наоборот, при снижении дозы/интенсивности сначала резко возрастает количество рецидивов и только потом уменьшается число полных ремиссий. Наиболее достоверным критерием эффективности проведенного лечения является безрецидивная (бессобытийная) выживаемость (через годы). Исключение составляют только зрелоклеточные лимфомы.

По мере увеличения опухоли ее ростовая фракция с определенного момента экспоненциально уменьшается. Поскольку делящиеся клетки гораздо чувствительнее к цитостатикам, чем покоящиеся, эффект химиотерапии должен находиться в обратной зависимости от массы опухоли. Чем меньше злокачественная опухоль, тем меньше курсов нужно для ее уничтожения. Так, сокращенная программа лечения локализованных первичных лимфосарком - 3 курса полихимиотерапии по антрациклин-содержащим схемам I линии с последующим облучением вовлеченных зон.

В злокачественном новообразовании существуют клетки с неодинаковой чувствительностью к одному и тому же цитостатику, что диктует необходимость совместного использования нескольких препаратов с разным механизмом действия, т.е. полихимиотерапии (ПХТ). Поскольку субклоны есть в любой злокачественной опухоли, генетическая устойчивость присуща лимфосаркомам по определению. Если выбранная программа полихимиотерапии перекрывает все субклоны, опухоль будет уничтожена и наступит выздоровление. Однако чаще (уменьшение интенсивности программы за счет снижения доз, затягивания интервалов между курсами или замена менее эффективными препаратами) один или несколько субклонов выйдут из-под контроля цитостатиков и вызовут рецидив.

Признаки (один из трех), свидетельствующие о том, что данная схема ПХТ не приведет к ремиссии:

1. несмотря на продолжение лечения, уменьшения опухоли в одном или нескольких ее очагах прекратилось или существенно замедлилось (иногда при лимфосаркоме даже после нормализации размеров всех пораженных лимфоузлов и внутренних органов в костном мозге могут сохраняться отдельные очаги зрелоклеточной лимфоидной инфильтрации - показание к прекращению лечения или по крайней мере к переходу от агрессивной тактики к сдерживающей (ритуксимаб, монотерапия алкилирующими цитостатиками?));

2. в перерывах между курсами возобновляется рост опухоли в каком-либо из ее очагов;

3. на фоне лечения появились метастазы.

При появлении любого из вышеперечисленных признаков неэффективности проводимого лечения необходимо незамедлительно менять схему ПХТ.

Ошибки, совершаемые врачами при появлении признаков выхода опухоли из-под контроля:

1. стремление любой ценой завершить выбранную программу лечения (например, провести минимум 6 курсов по данной схеме);

2. перевод больного на другие программы с близкой дозой/интенсивностью, в частности, замена базовой схемы ВЕАСОРР на усиленный ВЕАСОРР;

3. попытка достичь ремиссии с помощью лучевой терапии.

Злокачественная опухоль в отличии от доброкачественной нестабильна, что проявляется в повышенной мутабильности, которая может привести к появлению жизнеспособных субклонов с новыми свойствами (например, с большим пролиферативным потенциалом или новым набором мембранных рецепторов, обеспечивающих имплантацию опухолевых клеток в интактные органы и ткани). Дальнейшая судьба вновь образованных субклонов зависит от митотической активности опухолевых клеток и от их способности к метастазированию. В основном очаге опухолевого роста часто делящиеся клетки рано или поздно вытеснят клетки, которые делятся редко. В метастатических очагах конкуренция на первых порах отсутствует, поэтому там высокий пролиферативный потенциал может не иметь решающего значения для выживания.

Основные функции ПХТ:

- индукции апоптоза в опухолевых клетках,

- вмешивается в эволюцию злокачественного новообразования (применение препаратов с доказанным мутагенным действием - алкилизирующие цитостатики и этопозид).

Чем меньше курсов полихимиотерапии необходимо для эрадикации опухоли, тем меньше количество возможных мутаций (как спонтанных, так и индуцированных). И наоборот, затягивание полихимиотерапии увеличивает риск мутаций, приводящих к возникновению устойчивых субклонов. Чем меньше ростовая фракция опухоли, тем меньшими могут быть дозы цитостатиков и тем продолжительнее должны быть курсы. При большой ростовой фракции (десятки %) наиболее эффективны относительно короткие курсы с высокой дозой/интенсивностью (программа BFM). Необходимо мониторировать клеточные субпопуляции!!!

Обязательным условием излечения (например, первичных лимфосарком и лимфогранулематоза, оказавшихся рефрактерными после 3 и максимум 4 курсов к схемам I линии (СНОР или базового ВЕАСОРР соответственно)), является смена программы: резкое наращивание интенсивности химиотерапии, в первую очередь за счет алкилирующих цитостатиков (схема Деха-ВЕАМ). Многократное увеличение концентрации цитостатика включает альтернативный механизм клеточной гибели (некроз). Благодаря этому удается уничтожить клетки, которые служат источником рецидива у больных, формально достигших полной ремиссии. Это означает, что лечение становится этапным: основная масса опухоли уничтожается с помощью стандартной программы, а наиболее устойчивые клетки - с помощью курсов ПХТ по высокодозным схемам II линии, а потом - мегадозный курс с последующей трансплантацией.

Эффект многих цитостатиков сильно зависит от фазы клеточного цикла. Антрациклины (мощные индукторы апоптоза в пролиферирующих клетках, не только лимфоидных) практически не влияют на покоящиеся клетки. Апоптоз в покоящихся лимфоцитах активно индуцируется производными пуринов, тогда как их действие на саркомные клетки невелико.

Алкилирующие цитостатики и ионизирующее излучение действуют на любые лимфоидные клетки. Отсюда (+) эффект комбинированной терапии вторичных лимфосарком производными пуринов и антрациклинами, иногда с добавлением алкилирующих цитостатиков и ГКС (может оказаться слишком токсичной).

Принципы, лежащие в основе рационального подхода к ведению больных с опухолью лимфатической системы:

1. индивидуальная оценка показаний к лечению и его конечной цели в каждом конкретном случае (клиническая компенсация, достижение полной ремиссии)

2. адаптация программы химиотерапии к кинетическим особенностям опухоли, в первую очередь к ее пролиферативному потенциалу.

Основным принципом современной пе­диатрической онкогематологии является разделение пациентов на группы по интен­сивности применяемой терапии, в зависи­мости от ожидаемого прогноза. Те, кто может быть вылечен с помощью умеренной химиотерапии, не должны получать более тяжелую и токсичную терапию, а для тех, чья вероятная выживаемость невысока, ее интенсификация может быть шансом на излечение. Пациентов разделяют на группы исходя из прогностических характеристик, выделенных на основании предшествую­щего опыта и внесенных в системы класси­фикации отдельных протоколов. На основа­нии этого в каждом протоколе определяет­ся стратегия терапии той или иной интен­сивности. При всем многообразии класси­фикаций существует общее соглашение по разделению пациентов на группы риска:

Еще один параметр, который должен ис­следоваться у всех больных, - скорость первичного ответа на химиотерапию, оп­ределяемая по количеству бластов в кост­ном мозгу и/или крови на 14-й (8-й) день лечения.

В возрасте до 1 года (около 4% вновь диагностированных случаев) ОЛЛ представ­ляет собой крайне агрессивную форму за­болевания, характеризующуюся высоким лейкоцитозом, нейролейкозом, увеличени­ем паренхиматозных органов, пре-В-иммунофенотипом бластных клеток,CD-10. Более чем в 50% случаев эти клетки имеют ано­малии, связанные с длинным плечом 11-й хромосомы в регионе q23. Исходы терапии гораздо хуже, чем в общей популяции боль­ных (выживаемость всего 20-30%), поэтому подходы к лечению продолжают обсуждать­ся (введение высокодозной терапии цитозаром, аллогенная трансплантация костно­го мозга в первой ремиссии).

Основные принципы лечения ОЛЛ у детей включают индукцию ремис­сии основными препаратами - винкристином и преднизолоном, использование эндолюмбального введения метотрексата (МТХ) и краниального облучения с целью профилактики нейролейкемии, применение 6-меркаптопурина (6-МП) и МТХ для под­держивающей терапии в ремиссии. Программное лечение ОЛЛ означает, что у всех больных применя­ются четко определенные дозы и комбина­ции химиoпpenаратов в жестко установлен­ные сроки, согласно соответствующему протоколу.

Большинство современных протоколов ле­чения ОЛЛ у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального раз­рушения пула лейкемических клеток. В ос­нове идеологии создания всех этих про­грамм лежат использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротация), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии. Основными методами профи­лактики и лечения нейролейкемии являют­ся интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лече­ния.

Эндолюмбальное введение метотрек­сата имеет и системное воздействие, по­этому для сокращения массы опухоли обя­зательно раннее проведение первой лечеб­ной люмбальной пункции. У краниального облучения есть непосредственные и отда­ленные побочные эффекты, поэтому современные исследования по оптимизации ле­чения ОЛЛ направлены на снижение дозы облучения и точное выделение пациентов группы низкого риска, для которых лучевая терапия не обязательна. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся созданный группой BFM (Германия), представленный в данной ста­тье, а также целый ряд американских про­токолов. Основываясь на результатах лечения по этим программам, полученным группой BFM, а также из опыта, накопленного в России (НИИ детской гематологии МЗ РФ, директор - член-корреспондент РАМН А.Ру­мянцев), разработан оригинальный прото­кол лечения ОЛЛ у детей, который назвали «Москва - Берлин 91» (ОЛЛ-МБ91). Основ­ной идеей данной программы химиотера­пии являлось представление о ключевой роли нейролейкемии в происхождении ре­цидивов и, следовательно, неудач в лече­нии ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизо­лон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и ло­кальная химиопрофилактика нейролейке­мии тремя препаратами в течение 1-го года терапии. Специальными требованиями к новому протоколу были отказ от применения высокодозной интенсивной химиотера­пии и, как следствие этого, лечение паци­ентов в амбулаторных условиях, уменьше­ние потребности в сопроводительной тера­пии и трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз:

1. индукция ремис­сии с помощью 3 агентов и более, вводимых в течение 4-6 недель,

2. мультиагентная кон­солидация ("закрепление») ремиссии

3. под­держивающая терапия, как правило, анти­метаболитами, в течение 2-3 лет.

В ряде случаев терапия ОЛЛ включает облучение всего тела и пересадку костного мозга.

Особенности протокола Москва-Берлин-91 (ALL-MB-91):

· отказ от применения интенсивной химиотерапии в высокой дозе

· уменьшение потребности в трансфузиях компонентов крови

· лечение в основном амбулаторно

· отказ от облучения у большей части больных