Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

II. Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея).

А. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

1. Приобретенные нарушения (см. п. I.A.).

2. Синдром резистентных яичников. -' ^,: •*■*'■ ■■•'•' * -

3. Тестикулярная феминизация (кариотип 46,XY).

4. Синдром поликистозных яичников.

Б. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. ' ^;

1. Преходящий и хронический дефицит ЛГ и ФСГ (см. п. 1.Б), проявляю­щиеся в пубертатном периоде.

2. Асинхронность созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Глава 4. Нарушения полового развития 85

В. Анатомические аномалии. ' • • *

1. Агенезия влагалища или матки. •..,•-.

2. Препятствия оттоку крови из матки и влагалища (например, инород­ное тело).

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

Этиология и патогенез. Первичный гипогонадизм вызван врожденными или приобретенными заболеваниями яичников.

Отличительный признак первичного гипогонадизма — повышенный уро­
вень ЛГ и ФСГ. --■:'.

Типичная дисгенезия гонад (Синдром Тернера) — самая частая причи­на первичного гипогонадизма. Встречается только у девочек. В 60% случаев синдром обусловлен полной моносомией Х-хромосомы (кариотип 45,Х); в 20% случаев — мозаицизмом (например, 45,Х/46,ХХ) и в остальных случа­ях — аберрацией одной из Х-хромосом. Иногда наблюдаются транслокации между Х-хромосомой и аутосомами (Bryman L, 1998).

Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и вну­тренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость, дисгенезия или полное отсутствие яичников. Другие признаки: короткая шея с крыловидными складка­ми; характерное "старушечье" лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко располо­женные уши; готическое нёбо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообраз­ная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги; О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов); Х-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках. У 38% больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16% — поро­ки развития сердечно-сосудистой системы (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Наружные половые органы, так же как и внутренние, гипопластичны, име­ется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представ­ляют собой тонкие (шириной около 0,3-0,5 см) соединительнотканные тяжи.

Гормональные изменения: уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены
в первые 3-4 года жизни, к 5-8 годам они снижатся до возрастной нормы,
а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ). ^f ■■>.

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского-Тернера име­ются при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела (до 2600-2800 г), своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина.

Дифференциальная диагностика. Синдром Тернера нужно отличать от смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46,ХХ и 46,XY и син­дрома Нунан:

а) при смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, а с другой — тяжевидная гонада;

86 Эндокринная гинекология

б) при чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевидные го­
нады, но кариотип нормальный: 46,ХХ либо 46,XY;

в) синдром Нунан, в отличие от синдрома Тернера, встречается у обоих
полов. Это моногенное заболевание с аутосомно-доминантным наследовани­
ем; при цитогенетическом исследовании аномалии кариотипа не выявляются.
У девочек с синдромом Нунан функция яичников, как правило, не нарушена;
иногда снижены уровни гонадотропных гормонов. - -»..

Стёртая дисгенезия гонад

Само название свидетельствует о значительной вариабельности клиничес­ких проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад име­ет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических прояв­лений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного кле­точных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского-Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первич­ной аменореи; у 20% больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10% больных отмечаются относительно регулярные менструации в тече­ние до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменорею и вто­ричную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Чистая дисгенезия гонад

Для этой формы дисгенезии гонад характерны нормальный рост, отсут­ствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Телосложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип больных чаще всего 46,ХХ или 46,ХУ (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброз­ные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы (Meyers-Seifer C.H., SeiferD.B., 1997).

Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,ХХ неясны до сих пор.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоско-пии органов малого таза, определении кариотипа и полового хроматина, лапа­роскопии.

При кариотипе 46,ХУ отмечается повышенная частота возникновения гор-мональноактивных опухолей в дисгенетических гонадах. В связи с этим необ­ходимо обязательное удаление дисгенетических гонад при кариотипе 46,ХУ и отсутствии полового хроматина.

Глава 4. Нарушения полового развития 87

Смешанная дисгенезия гонад

Для больных этой формы характерна нормальная длина тела, интерсексу­альное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незначительное увеличение клитора, редко — слияние нижней трети влагали­ща и мочеиспускательного канала. У них отмечаются соматические аномалии развития, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера.

В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичных наборов обязательно присутствует У-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,Х/46,ХУ. Гонады у этих пациенток имеют смешан­ное строение. Как правило, у таких пациенток при лапаротомии обнаружива­ют с одной стороны фиброзный тяж, с другой — недоразвитое яичко. У этих больных в пубертатном возрасте нередко развиваются опухоли гонад. К 20-25 годам жизни опухоли развиваются у 75% больных со смешанной формой дис-генезии гонад (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1995).

При диагностике большое значение имеют анамнестические данные и ос­мотр больных. Обязательными являются определение кариотипа, ультразву­ковое исследование половых органов и лапароскопия с биопсией гонад.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм >

Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке по­лового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический де­фицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипотала-мо-гипофизарной системы (Ли П., 1999).

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Под этим названи­ем объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке, нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изо­лированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипота­ламуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической приро­ды может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с други­ми аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью (Ли П., 1999).

Самым распространенным вариантом изолированного дефицита гонадот­ропных гормонов и самой частой причиной врожденного вторичного гипого-надизма является Синдром Кальмана. Этот синдром обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности, нарушением миграции гонадолибе-ринсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в ги­поталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолибери-на или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доми-нантное (Albanese A., Stanhope R., 1995).

88 Эндокринная гинекология

Клинические проявления. Задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипоосмия). У некото­рых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например, расщелины твердого неба. Гормональные измене­ния: сниженные уровни ЛГ и ФСГ.

Изолированная задержка менархе

Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом. Наиболее распространенная причина изолиро­ванной задержки менархе — тестикулярная феминизация.

Тестикулярная феминизация — это заболевание, называемое также син­дромом полной резистентности к андрогенам, обусловленное нарушением действия тестостерона.

Этиология и патогенез — отсутствие или структурные дефекты рецепто­ров андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминиза­ции мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном пе­риоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки. У взрослых больных лоб­ковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует; молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты, что обусловлено превращением андрогенов в эстрогены в периферических тканях (Zajac J.D., WarneG.L., 1995).

Диагноз устанавливают, как правило, в грудном или раннем детском воз­расте, когда в паховой грыже у девочки обнаруживают яичко. Яички могут находиться в паховых каналах или в половых губах. Влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних по­ловых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюл-леровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количе­ствах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков (Federman D.D., Donohoe P.К., 1995). В пубертатном воз­расте уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке нормальные или повышены, уровень те­стостерона в сыворотке повышен. Уровни эстрогенов несколько выше, чем у здоровых мальчиков. В пубертатном периоде возможен рак яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия.

Неполное половое развитие

При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные поло­вые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное по­ловое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое раз­витие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы).

Глава 4. Нарушения полового развития 89

Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менст­руации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе (Rosenfield R.L., 1990).

Диагностика. Алгоритм диагностики задержки полового развития пред­ставлен на рисунке 3.

Рисунок 3. Алгоритм диагностики задержки полового развития (Meyers-Seifer C.H., SeiferD.B., 1997)

1. Определяют скорость роста и прибавку в весе, перенесенные и сопутст­вующие хронические заболевания.

2. Выясняют прием лекарственных средств, перенесенные хирургические вмешательства, лучевую и химиотерапию.

3. Семейный анамнез (особенности роста и полового развития родителей).

4. Нарушения обоняния.

5. Физикальное исследование. Оценка общего состояния, полового разви­тия, роста, соотношения длины верхней и нижней частей тела, осмотр глазно­го дна, исследование полей зрения и обоняния.

6. Лабораторная и инструментальная диагностика.

90 Эндокринная гинекология

, Исходным является измерение базальных уровней ЛГ и ФСГ. Базальные уров­ни ЛГ и ФСГ ниже возрастной нормы — это признак вторичного гипогонадизма.

При исключении причин, при которых возможно временное снижение ЛГ
и ФСГ (чрезмерных физических нагрузках, стрессе, голодании и тяжелых со­
путствующих заболеваниях), необходимо выяснение причины вторичного ги­
погонадизма: функциональная незрелость гипоталамо-гипофизарной системы
или заболевание гипоталамуса или гипофиза.......

Базальные уровни ЛГ и ФСГ выше возрастной нормы указывают на пер­вичный гипогонадизм.

Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме.

Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами АГС. При АГС стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, од­нако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими на­рушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яични­ковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде.

7. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и за­пястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы:

а) если костный возраст 13 и более лет (соответствует пубертатному пери­
оду), необходимо определение уровней ЛГ и ФСГ. Снижение ЛГ и ФСГ мо­
жет быть обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза, поэтому для
уточнения диагноза показаны КТ или МРТ головы. При отсутствии анатоми­
ческих аномалий гипоталамуса и гипофиза целесообразно проведение пробы
с гонадолиберином. Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на вве­
дение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм.
Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, апитуитаризм чаще все­
го бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза. Повышение уров­
ней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способ­
ности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить
функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса;

б) костный возраст, значительно отстающий от паспортного, свидетельст­
вует о том, что снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипо­
таламуса или гипопитуитаризмом. Для уточнения диагноза показано опреде­
ление уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса;

в) костный возраст меньше 10-11 лет (соответствует препубертатному пе­
риоду) не дает возможности отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной
системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза.

Если причина первичного гипогонадизма известна (удалены яичники, про­водилась лучевая или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследова­ние не требуется.

Глава 4. Нарушения полового развития 91

Цитогенетическое исследование проводят для исключения чистой дисге-незии гонад 46,XY и вариантов синдрома Тернера с минимальными клиниче­скими проявлениями.

Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Дополнительные исследования при изолированной задержке менархе. Проводят влагалищное или ректальное исследование и УЗИ для выявления аномалий влагалища, матки и яичников.

Если матка отсутствует, для исключения тестикулярной феминизации ис­следуют кариотип.

Если при высоком уровне ЛГ и нормальном или умеренно повышенном уровне ФСГ исключены беременность и тестикулярная феминизация, следу­ет заподозрить первичную яичниковую недостаточность (первичный гипого-надизм) или синдром поликистозных яичников.

Если обнаружена матка, уровни эстрогенов в сыворотке нормальные и при цитологическом исследовании слизистой влагалища подтвержден эффект эс­трогенов, показана проба с прогестероном:

— кровотечение через 3-10 суток после начала приема прогестерона сви­детельствует о том, что эндометрий реагирует на эстрогены. Это означает, что уровень ЛГ и ФСГ достаточен для нормальной секреции эстрогенов, и амено­рея обусловлена нарушением овуляции и образования желтого тела;

—- отсутствие кровотечения предполагает либо дефицит ЛГ и ФСГ, либо гипоплазию эндометрия. Чтобы исключить гипоплазию эндометрия, прово­дят пробу с эстрогенами и прогестагенами: после приема эстрогенов в комби­нации с прогестагенами у девочек с нормальным эндометрием наступает кро­вотечение. •

Лечение. 1. Преходящий дефицит гонадотропных гормонов, вызванный
чрезмерной физической нагрузкой, стрессом или сопутствующими заболева­
ниями, не требует заместительной терапии. Необходимо устранить причину
преходящего дефицита ЛГ и ФСГ. =.

2. Первичный и вторичный гипогонадизм лечат одинаково. Половое раз­витие индуцируют и поддерживают с помощью половых гормонов. При пла­нировании медикаментозного лечения принимают во внимание сопутствую­щие эндокринные заболевания, учитывают все социальные и психологические трудности и прогнозируют окончательный рост больной. Врач должен обсудить план лечения с больной и ее родителями.

Начало лечения: этинилэстрадиол 0,02-0,1 мг/сут, или конъюгированные эстрогены, 0,3-1,25 мг/сут, назначают внутрь. Лучше начинать с минимальных доз эстрогенов. Чем меньше начальная доза, тем медленнее наступает эффект и тем легче его регулировать. Правильность подбора доз эстрогенов контроли­руют по уровням ЛГ и ФСГ. Такой контроль невозможен у больных с первич­ным гипогонадизмом, так как у них нарушена регуляция секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи (Гоготадзе И.Н. и соавт., 1997).

92,, чч, Эндокринная гинекология

Не позднее, чем через год переходят к заместительной циклической тера­пии эстрогенами и прогестагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последо­вательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется наступ­ление вторичных половых признаков и менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую тера­пию начинают раньше, чем через год.

Схема циклической терапии: эстрогены принимают ежедневно с 1 -го по 21 -е
число каждого календарного месяца. С 12-го или с 15-го числа по 21-е добавля­
ют прогестагены 5-10 мг/сут внутрь. С 22-го числа до конца месяца прием всех
препаратов прекращают, ас 1-го числа следующего календарного месяца цикл
лечения повторяют. Вместо отдельных препаратов эстрогенов и прогестагенов
можно применять пероральные контрацептивы с низким содержанием эстроге­
нов. После наступления менархе для поддержания регулярных менструаций пе­
реходят на минимальные дозы эстрогенов (Кузнецов С.Ю., 1993).; i

При неполном половом развитии и при позднем наступлении менархе ле­
чение половыми гормонами не показано. Однако по желанию девочки или ее
родителей эти препараты можно назначить для ускорения развития вторич­
ных половых признаков. Г'--'''

Больные с функционально зрелыми яичниками и маткой способны к зача­тию после индукции овуляции. Бесплодным больным с яичниковой недоста­точностью, но с нормальной маткой рекомендуют экстракорпоральное опло­дотворение.

Литература

1. Гоготадзе И.Н., Чернова Л.А., Кадурина Т.И. Поиск новых возможностей меди­цинской реабилитации девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. — СПб., 1997.— 134 с.

2. Жуковский М.А., Лебедев Н.Б., Семичева Т.В. и др. Нарушения полового развития. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.

3. Кузнецов СЮ. Заместительная гормональная терапия при различных формах яичниковой аменореи: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1993. — 21 с.

4. Ли П. Нарушения полового развития у девочек. Эндокринология / Под ред. Н. Ла­вина: Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — С. 296-322.

5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по эндокрин­ной гинекологии. — М.: Мед. информ. агентство, 2001. — 247 с.

6. Мартыш Н.С. Клинико-эхографические аспекты нарушений полового развития и аномалий развития матки влагалища у девочек: Автореф. дис.... д-ра. мед. на­ук. — М., 1996.— 36 с.

7. Albanese A, Stanhope R. Investigation of delayed puberty. Clin. Endocrinol 1995; 43 (1): 105-110.

8. Bailey PE. Normal and abnormal sexual development. Clinical reproductive medicine / Ed. B.D. Cowan, D.B. Seifer. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 37-48.

Глава 4. Нарушения полового развития 93

9. Bose HS, Sugavare Т, Strauss JF. The pathophysiology and genetic of congenital lipid adrenal hyperplasia. N. Engl. J. Med 1996; 7: 1870-1876.

10. Bryman I. Valuable medical information and experience of patients from vaginal ultra­sound in women with Turner syndrome. Goteborg 1998: 124.

11. Federman DD, Donohoe PK. Ambicuous genitalia: etiology, diagnosis and therapy. Adv. Endocrin. Metab 1995; 6: 91-99.

12. Kulin HE, Muller J. The biological aspects of puberty. Pediatrics Rev 1996; 17 (3): 75-86.

13. Meyers-Seifer CH, Seifer DB. Disoders of puberty. Clinical reproductive medicine / Ed. B.D. Cowan, D.B. Seifer. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 49-60.

14. Morel J, Miiller WL. Clinical and molecular genenic of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiensy. Adv. Hum. Genet 1991; 1: 20- 24.

15. Rosenfield RL. Diagnosis and management of delayed puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab 1990;70:559-571.

16. Wang C, et al. Serum bioactive follicle — stimulating hormone levels in girls with pre­cocious sexual development. J. Clin. Endocrinol. Metab 1990; 70 (3): 615-619.

17. Zajac JD, Warne GL. Disoders of sexual development. Ballieres Clin. Endocrinol. Metab 1995; 9: 555-562.