In der Niere werden Stoffwechselendprodukte aus dem Blut ausgefiltert und mit dem Urin ausgeschieden. Dabei werden zuerst täglich etwa 180 bis 200 Liter Primärharn produziert, der dann im darauffolgenden System aus Tubuli, Henle-Schleife und Sammelrohren durch Resorption von Wasser konzentriert wird, bis nur noch etwa 1 bis 1,5 Liter Endharn oder Sekundärharn übrigbleiben. Weiterhin werden wichtige Stoffe wie Glucose,Aminosäuren und Elektrolyte resorbiert.
Das Sammelrohr befindet sich am Ende des Nephrons. Hier erfolgt, unter Einfluss der Hormone Aldosteron und Vasopressin, etwa fünf Prozent der Natrium- und Wasserresorption. In der Wand des Sammelrohrs befinden sich zwei verschiedene Zelltypen: In den Hauptzellen werden Natrium und Wasser resorbiert und Kalium ausgeschieden. Die Schaltzellen sind für die Resorption bzw. Ausscheidung von Protonen verantwortlich und spielen deshalb eine wichtige Rolle im Säure-Basen-Haushalt.
Die Resorption der Natriumionen in den Hauptzellen findet passiv durch den so genannten epithelialen Natriumkanal statt. Ermöglicht wird dies durch die höhere Konzentration der Natriumionen im Urin im Verhältnis zum Zellinneren (Natriumkonzentrationsgefälle oder Gradient). Verantwortlich dafür ist die Natrium-Kalium-Pumpe auf der basalen (dem Urin abgewandten) Seite, die unter Verwendung von ATP Natriumionen aus der Zelle hinaus undKaliumionen in die Zelle hinein pumpt. Da Wasser durch Osmose dem Natrium folgt wird der Urin konzentriert. Da die Kaliumkonzentration in der Zelle relativ zum Urin erhöht ist, strömen die Kaliumionen durch Kanäle in den Urin.
Spironolacton und seine Analoga sind strukturell ähnlich zu Aldosteron. Aldosteron wirkt, in dem es an einen intrazellulären Rezeptor bindet. Der Aldosteron-Rezeptor-Komplex bewirkt eine erhöhte Synthese von Natrium- und Kaliumkanälen. Aldosteronantagonisten blocken nun diesen intrazellulären Aldosteronrezeptor. Infolgedessen sinkt die Zahl der Kanäle, Natrium und Wasser bleiben im Urin und letztendlich ist ein geringfügiger Zuwachs in Natrium- und Wasserausscheidung die Folge. Da sie aber nur wirken können wenn Aldosteron präsent ist, sind diese Diuretika in Patienten nach einer operativen Entfernung der Nebennieren (Adrenalektomie) wirkungslos.
Triamteren und Amilorid wirken hingegen, in dem sie den epithelialen Natriumkanal unabhängig von der Anwesenheit von Aldosteron blocken. Dadurch kommt die Aufnahme von Natriumionen in die Tubuluszelle zum Erliegen. Infolgedessen bleibt der Urin konzentriert, was durch Osmose zu vermehrter Wasserausscheidung führt. Da die Natrium-Kalium-Pumpe durch das fehlende Natrium keine Kaliumionen in die Tubuluszelle aufnehmen kann kommt die passive Ausscheidung der Kaliumionen fast vollständig zum Erliegen. Weiterhin nimmt die Ausscheidung von Magnesium-Ionen deutlich ab, ebenso wie die aktive Ausschleusung von Wasserstoff-Ionen (Protonen), wobei der zu Grunde liegende Mechanismus noch unbekannt ist.
Kaliumsparende Diuretika sind nur mäßig wirksam, da die Rückresorption der primär filtrierten Natrium-Ionen nur um 2–3 % reduziert wird. Zur Monotherapie einer Herzinsuffizienz sind sie somit ungeeignet.
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