Читайте также:
|
Основные понятия и критерии эффективности лечения острых лейкозов разрабатывались параллельно созданию современных программ химиотерапии и, естественно, несколько раз в течение последних десятилетий уточнялись. Существует несколько рекомендаций комитета международных экспертов, посвященных разным гемобластозам – хроническому лимфолейкозу, ОМЛ, лимфогранулематозу, лимфомам. К сожалению, таких работ, посвященных острому лимфобластному лейкозу, нет. Последний пересмотр, касающийся ОМЛ, был осуществлен группой международных экспертов в мае 2001 года и опубликован в конце 2003 года. Эта работа была предпринята для унификации критериев эффективности в клинических исследованиях проводимых в разных странах мира с учетом современных представлений, основанных на данных молекулярных и цитогенетических исследований. К сожалению, следует отметить, что в определении некоторых понятий отсутствует четкость. Например, это касается резистентной формы ОЛ – неясно, после какого числа курсов индукционной терапии - одного или двух - следует относить ОМЛ к резистентной форме.
В нашей стране в течение многих лет используются критерии, созданные американскими исследователями из кооперированной Группы по изучению рака CALGB и зафиксированные в рекомендациях 1990 года. Мы сочли возможным во избежание ошибочного толкования некоторых определений оставить ранее нами опубликованные критерии с внесением комментариев из новых рекомендаций.
Полной ремиссией острого лейкоза принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0х109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100х109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. Следует отметить, что, если процент бластных клеток менее 5, но в пунктате костного мозга выявляются клетки с палочками Ауэра, полная ремиссия не констатируется. По современным рекомендациям международных экспертов, время констатации морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) четко не оговорено. Указано, что ремиссия должна констатироваться после инициального индукционного курса, который может состоять как из одного курса химиотерапии, так и из двух (в зависимости от программы исследования).
Полная морфологическая ремиссия подразделяется на три основные типа: 1) цитогенетическая 2) молекулярная 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1х109/л, а тромбоцитов менее 100х109/л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку по ряду данных, прогноз у таких больных несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких больных полную ремиссию.
Резистентная форма острого лейкоза (ОЛ) констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии (обычно это два курса химиотерапии при ОМЛ и две фазы индукции при ОЛЛ). Если после первого индукционного курса процент бластных клеток в пунктате костного мозга составил 5% и менее без полноценного восстановления показателей периферической крови, а после проведения первого курса консолидации процент бластных клеток превышает 5, то в этом случае ОЛ также расценивается как резистентный к проводимой терапии.
Как уже указывалось, нечеткость международных рекомендаций в определении резистентной формы ОМЛ заключается в том, что не указано, после какого курса индукции нужно оценивать резистентность. Указано лишь, что, поскольку в некоторых клинических исследованиях проводят два индукционных курса, следует оценивать резистентность после «блока» индукционной терапии. Важно отметить, что по международным критериям резистентность при ОМЛ можно оценивать лишь через 7 дней после завершения курса полихимиотерапии. Если больной погибает в течение курса химиотерапии и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.
Важно отметить, что при острых промиелоцитарных лейкозах констатация полной ремиссии осуществляется в более поздние сроки (4-5 недель после курса химиотерапии), чем при ОМЛ (3-4 недели после курса). При ОПЛ нередко на третьей и даже четвертой неделе лечения в периферической крови (уже после завершения периода агранулоцитоза) определяются так называемые моноцитоидные или бластные клетки. В этот период в костном мозге также насчитывается более 5% этих клеток, а по данным трепанобиопсии описывается развернутая картина острого лейкоза. Через неделю на фоне продолжающегося приема полностью транс-ретиноевой кислоты бластные клетки исчезают, а в пунктате костного мозга определяется нормализация всех показателей. Международные эксперты также рекомендуют проводить пункцию костного мозга через 7-10 дней после завершения прием ATRA, так как в пунктатах, выполненных через 7-14 дней после химиотерапии (у больных ОПЛ часто период аплазии очень короткий), отмечается гиперклеточность и персистенция «бластных клеток».
Ранняя смерть – смерть больного в период индукционной терапии (1-2 курса индукции для ОМЛ и двух фаз индукции – 56 дней - для ОЛЛ). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой, отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается наряду с резистентностью в категории неудач в лечении и объединяет два понятия:
1. Смерть больного, пережившего после окончания курса химиотерапии 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга;
2. Неопределенность эффекта – 1) смерть больного в течение 7 дней после завершения химиотерапии; 2) смерть больного в период проведения курса химиотерапии; 3) смерть больного, пережившего после окончания курса химиотерапии 7 дней, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.
Рецидив ОЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5% бластных клеток, но менее 10%, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7-10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13%), то констатируется рецидив. Ранним рецидив называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через один год от момента достижения полной ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через год и более от момента достижения полной ремиссии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т.д.) даже при отсутствии изменений крови и костного мозга.
Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и должен рассматриваться как появление и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток, то есть развивается вторичная резистентность как следствие опухолевой прогрессии. Внекостномозговые рецидивы (особенно рецидив нейролейкемии) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4-8% случаев при ОЛЛ, гораздо реже при ОМЛ, и чаще всего в скором времени бластные клетки обнаруживаются и в костном мозге. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т.д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.
В настоящее время стало возможным исследовать лейкемические клетки каждого больного с помощью иммунофенотипирования, цитогенетического и молекулярно-биологических методов, и определять индивидуальные маркеры этих клеток. Указанные методы обладают высокой разрешающей способностью и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона.
Обнаружение минимальной остаточной популяции лейкемических клеток в период клинически и морфологически доказанной ремиссии определяет эту ремиссию как клональную, то есть лейкемический клон, хоть и в малом объеме, но остается. Современные исследования доказали, что в большинстве случаев вероятность развития рецидива у больных, у которых в период ремиссии острого лейкоза, особенно после завершения этапа консолидации, удается теми или иными методами обнаружить в костном мозге минимальную популяцию лейкемических клеток, существенны выше, чем у тех, у кого МРБ не определяется. Однако в ряде случаев трактовать значимость персистенции резидуальной популяции, особенно если речь идет о молекулярных маркерах, очень сложно. Например, в настоящее время доказанным является тот факт, что химерный белок - следствие транслокации (8;21) при ОМЛ - может определяться у больных в течение длительного периода после снятия с терапии (до 8-10 лет). При этом больные формально абсолютно здоровы и не лечатся, и рецидивы у них не возникают.
Минимальной резидуальной болезнью, или минимальной остаточной болезнью называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых. По сути дела, постремиссионная терапия ОЛ (консолидация, поддерживающая терапия) направлена на лечение минимальной резидуальной болезни.
Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия - новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.
Цитогенетический рецидив ОЛ констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, обнаруживается в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом ПЦР молекулярных маркеров острого лейкоза (дважды проведенный анализ). Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.
Молекулярный рецидив – появление исходно определявшихся молекулярных маркеров ОЛ в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов является построение кривых выживаемости больных, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие - вероятность развития рецидива).
Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Больных, живых во время проведения анализа, расценивают, как случай, и отмечают на кривой черточкой, то есть цензурируют. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии. Больных, которым выполнялась трансплантация костного мозга (ТКМ), цензурируют в день проведения ТКМ. Этот анализ позволяет оценить число реально оставшихся в живых больных ОМЛ на фоне проведенной терапии.
Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех больных, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Больных, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии. Больных, которым выполнялась ТКМ, цензурируют в день проведения ТКМ.
Вероятность сохранения полной ремиссии. При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитывали данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служила дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больные, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Больные, судьба которых неизвестна, цензурируются на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Больных, у которых была достигнута полная ремиссия, и они отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии. Больные, которым выполнялась ТКМ, цензурируются на момент проведения ТКМ.
Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов как выхаживание больных от осложнений, связанных с самим лечением.
Дата добавления: 2015-09-11; просмотров: 143 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |