Читайте также:
|
Фаза 1
Несинтетические реакции
(пролекарство – лекарство)
Оксидазы со смешанной функцией
Реакции восстановления и гидролиза
Фаза II
Синтетические реакции
Коньюгация ЛС через метаболически активные радикалы (фазы I)
Возможен метаболизм ЛС только за счет ферментов Фазы I или Фазы II
Индукция ферментов метаболизма:
1.Фенобарбиталовый путь – активация промотора в регуляторной области гена
Аутоиндукция – сам ксенобиотик активатор фермента
2.Рифампицин-дексаметазоновый тип – взаимодействие индуктора с рецепторами-регуляторами транскрипции
3. Этаноловый тип –стабилизация молекулы фермента метаболизма путем образования комплекса с некоторыми ксенобиотиками
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ:
изменение абсорбции - инотиазид – NAT2
превращение в активную форму кодеин –морфин –CYP 2D6
системные особенности метаболизма
конкуренция препаратов за фермент
индукция ферментов метаболизма
индукция/ингибирование пищевыми продуктами
ФРАМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ:
поступление /выведение препарата из клетки
изменения в белках рецепторах
Биочип - упорядоченная матрица ячеек, каждая из которых
содержит молекулярный зонд (ДНК, РНК, белки, клетки)
- Каждая ячейка биочипа – индивидуальная реакционная пробирка
-
Ячейки биочипа содержат ДНК-зонды, способные выявлять наличие определенной ДНК в образце, находить в ней фенотипически значимые мутации (наследственные заболевания, генетическую предрасположенность у человека, лекарственную устойчивость у бактерий и т.д.)
На биочипе размещается несколько тысяч ячеек.
Каждая гелевая ячейка содержит уникальную пробу.
Диагностические биочипы содержат набор всех проб.
Преимущества биочипов:
- возможность проведения множественного параллельного анализа биологических объектов (тысячи ячеек на 1 кв. см.)
- миниатюрность (удобство эксплуатации, экономия реактивов и т.д.)
- универсальность и дешевизна производства (одна производственная схема для различных микрочипов)
- возможность использования в качестве иммобилизованных зондов фрагментов ДНК, РНК, белков (с сохранением ферментативных или антигенных свойств), а также живых клеток-биосенсоров
Выводы:
1. Чувствительность человека к экзогенным факторам в т.ч.
к лекарственным препаратам определяется состоянием и
функциональной активностью генов метаболизма
2. Основу индивидуальной чувствительности к
лекарственным препаратам составляют особенности
генетического полиморфизма
3. Выбор оптимальной индивидуальной дозировки
лекарства должен производиться с учетом результатов
тестирования соответствующих генов метаболизма
4. Технология биочипов существенно повышает
эффективность популяционных и скринирующих программ по фармакогенетике и предиктивной медицине.
Лекция 7
Гены «предрасположенности» - мутантные гены (аллели), совместимые с анте- и постнатальным развитием человека, приводящие в неблагоприятных условиях к различным заболеваниям.
1.Гены системы детоксикации
2.Гены рецепторы
3.Гены «триггеры» (метаболические
шунты)
4.Гены «старения»
5.Гены иммунной защиты
6.Генные сети мультифакториальных
заболеваний
ГЕННАЯ СЕТЬ-
группа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих тот или иной процесс морфогенеза или определенные функции организма в норме и в патологии
Требования к генетическому паспорту:
1.Хорошо продуманная генная сеть каждого МФ заболевания
2. Достоверные клинические и популяционные данные, подтверждающие вклад соответствующих генетических полиморфизмов в патогенез МФ заболевания
3. Адекватные математические методы оценки роли индивидуальных генов и межгенных взаимодействий в МФ заболевание
4.Взвешенная интерпретация результатов генетического тестирования наследственной предрасположенности
5.Рекомендации по результатам индивидуального генетического паспорта
6.Мониторинг отдаленных результатов состояния пациента после генетического тестирования
7. Конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защищенность.
Генетический паспор т - индивидуальная база ДНК-данных, отражающая уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакториальным и другим заболеваниям
Лекция 8
“ЭПИГЕНЕТИКА”-
ветвь биологии, изучающая причинные
взаимодействия между генами и
продуктами, образующими фенотип”
ЭПИГЕНЕТИКА – раздел
функциональной геномики
Эпигеном –функционирующая часть
генома
2 вида информации в геноме
Генетическая (двухмерная) – закодированная в ДНК общая программа создания живого организма
Эпигенетическая (Динамическая, трехмерная) –
как, где и когда должна быть реализована генетическая информация.
Каждый вид информации обеспечен
своими системами:
Кодирования
Хранения
Передачи
• Эпиген- единица динамической памяти, имеющая не менее двух режимов работы составляющих её генов и сохраняющихся в ряду поколений
• Эпигенетическая изменчивость – изменения генной активности на клеточном уровне
• Эпигенотип – часть функционально активного генома в данном типе дифференцированных клеток
• Эпигенетические траектории- потенциально возможные пути реализации генотипа
• Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо изменений в его нуклеотидной последовательности.
Инактивация метилированием:
1. Метилирование цитозина нарушает ДНК-белковые взаимодействия, препятствует связыванию транскрипционных факторов.
2. Метилированные районы ДНК специфически связывают транскрипционные репрессоры.
3. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина.
Методы анализа метилирования:
1. Метилчувствительная ПЦР
аналитическая чувствительность - 1: 2000
2. Метилспецифическая ПЦР
Трансформация цитозина в урацил бисульфитом Na
аналитическая чувствительность - 1: 1000
3. MethylLight – метилспецифическая ПЦР в реальном времени аналитическая чувствительность - 1: 10000
4. Биологические микрочипы
5.Специфические антиметилцитозиновые антитела
Биологические функции метилированной ДНК:
•геномный импринтинг
• инактивация Х-хромосомы
• регуляция структуры хроматина
• регуляция генной экспрессии
• репликация ДНК
• канцерогенез
• клеточная дифференцировка
• выключение трансгенов (“silencing”)
Геномный импринтинг (ГИ) – различная экспрессия гомологичных генов, хромосом или геномов в зависимости от их родительского происхождения.
Импринт – совокупность модификаций, по-разному маркирующих родительские аллели и обеспечивающих моноаллельный характер экспрессии импринтированных генов на хромосомах отцовского или материнского происхождения
Фенотипические проявления геномного импритинга
• Комплементарность родительских геномов
McGrath, Solter,1986; Surani,1984
• Комплементарность гомологичных хромосом
• Baranov 1970; Cattanach,Searle,1975
• Комплементарность гомологичных локусов
Феномен Джонсона ген Thp
• Комплементарность гомологичных генов –
феномен «аллельного исключения»
Общие свойства импритированных генов:
• Располагаются кластерами (11р15; 15q11-13)
• Асинхронность репликации
• Временная и пространственная регуляция
экспрессии (IGF2, KvLQT1)
• Консерватизм ортологичных
импринтированных генов
• Кодируют нетранслируемые РНК
Геномный импритинг - ГИ – дифференциальная модификация отцовского и материнского генетического материала в процессе созревания гамет, следствием чего являются различия в экспрессии родительских аллелей как в процессе раннего эмбриогенеза, так и взрослых особей
Инактивация посредством гиперметилирования ключевых генов-супрессоров сопровождается гипометилированием и активацией целого ряда онкогенов (raf, c-fos, c-myc, c-Ha-ras, c-K-ras) и факторов роста (IGF2, TGF).
Метилирование метаффазных хромосом:
Изохоры – протяженные участки ДНК (> 300 тпн)
с различным содержанием CpG динуклеотидов
H1,H2,H3 –богатые C G; L1,L2- бедные СG
R сегменты - много CG динуклеотидов, 80% всех CpG
островков, высокая плотность генов
G сегменты - обогащены АТ динуклеотидами,
низкая плотность генов
Структурный сателлитная ДНК- I,-II, -III.
гетерохроматин- хромосомы 1, 9,16
Генетика окрасов такс.
(версия 2006г)
Дата добавления: 2014-12-18; просмотров: 105 | Поможем написать вашу работу | Нарушение авторских прав |