Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Лейкозы. Этиология. Патогенез. Классификация. Клинические «маски» начальных проявлении острого лейкоза.

Лейкозы — общее название злокачественных опухолей, возникаю­щих из кроветворных клеток, на долю которых приходится приблизительно У₃ всей онкологической заболеваемости у детей. Согласно данным НИИ дет­ской гематологии МЗ РФ, онкологическая заболеваемость (лейкозы, лимфо-мы и солидные опухоли) в России составляет около 15 случаев в год на 100 тысяч детей и подростков, что в абсолютных цифрах составляет более 15 тыс. первично заболевших детей в год [Румянцев А.Г. и соавт., 1997]. Острый лей­коз — неконтролируемая пролиферация клеток белой крови на ранних стади­ях созревания, диагностируемая при наличии, как правило, более 30% бласт-ных клеток в мазке костного мозга.

Заболеваемость лейкозами в разных регионах колеблется от 4 до 5 на 100 000 детей до 15 лет с пиком в возрасте 3,5-4 года. При этом 75% боль­ных — дети с острым лимфобластным (ОЛЛ), 15-20% — с острым нелимфо-бластным лейкозом (ОнЛЛ) — острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), осталь­ные — с неидентифицируемыми вариантами острого лейкоза (ОЛ), а 1-3% больных — с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).

Этиология

Не установлена. Считают, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровирусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-кле­точную лимфому (чаще у взрослых). Передаются вертикально антенатально и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста — образо­ванию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожают­ся, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Второе со­бытие: вторая мутация в трансформированном клоне клеток либо ослабление защитных систем (может произойти и перинатально, и постнатально). Пола­гают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие, явля­ются вирусные инфекции.

Известны некоторые факторы риска, повышающие вероятность заболева­ния лейкозом (табл.158): наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефициты, апластические анемии и миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества (например, бензол), цитостатичес-кая и рентгенотерапия при солидных опухолях.

Патогенез

Согласно общепринятой клоновой теории лейкемогенеза, все лейкемичес-киё клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкеми-ческая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворе­ние, метастазирует, растет и вне органов кроветворения. Часть лейкемичес-кого клона клеток — активно пролиферирующая, ростовая фракция (около 30% клеток при ОЛЛ и 50% при ОнЛЛ), другая — дремлющая фракция, со­стоящая из клеток, находящихся в фазе покоя (С_о-фаза митотического цик­ла) или постмитотической фазе (Gj-фаза). Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов, часть которых после оче­редного митоза (прохождение клеткой S-фазы, когда синтезируются новые ДНК, РНК, белки; С₂-фазы — короткого премитотического периода, продол­жающегося около 3 ч и, наконец, М-фазы — митотической, длящейся около 1 ч) пополняют популяцию дремлющих бластов. Подчеркивают, что обычно чис­ленность лейкозного клона в момент клинического выявления лейкоза состав­ляет около 10¹² клеток. Минимальное время, необходимое для образования та­кого количества клеток, 1 год, а максимальное — 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего ОЛ, пусковой механизм лейке­могенеза скорее всего действовал в перинатальном периоде.

Характернейшей чертой опухолевой прогрессии в костном мозге при ост­ром лейкозе является подавление нормального кроветворения, что и опреде­ляет наиболее типичные изменения, выявляемые в периферической крови больных острым лейкозом: анемия плюс нейтропения плюс тромбоцитопе-ния. Полагают, что это происходит вследствие того, что большинство бластов при лейкозе обладают свойствами нормальных коммитированных, ограничен­но полипотентных или унипотентных клеток-предшественников кроветворе­ния, что может подавлять созревание нормальных стволовых клеток, ибо пос­ледние вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных (зависимых, подчиненных) клеток до определенного уров­ня.

В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения: у 40% детей с ОЛЛ — анэушюидный набор хромосом (у 30% гипергоюидный — бла­гоприятный прогностический признак), у 10-20% — псевдодиплоидный (нор­мальное количество хромосом, но различные варианты транслокации). Ги-поплоидный и гаплоидный наборы хромосом в бластных клетках считают неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию при ОЛЛ. Неблагоприятными факторами для хорошего ответа на терапию счита­ют и обнаружение хромосомных транслокаций (с 9 на 22; с 4 на 11; с 8 на 14; с 2 на 8; с 1 на 19; с 8 на 22), а также отсутствие CALLA антигена (CD10) на поверхности бластных клеток. Ph (филадельфийская)-хромосома при 22-й паре, типичная для ХМЛ (транслокация с 9-й пары), может быть обнаружена у детей с ОЛЛ в 2-5% случаев. Нередки при ОЛЛ и ОнЛЛ поломки хромо­сом, где и обнаруживают чаще онкогены (их описано около 30).

Следует подчеркнуть, что, по современным представлениям, в момент дос­тижения первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ (отсутствие физи-кальных симптомов ОЛ, нормальная картина периферической крови, содержа­ние в миелограмме бластных элементов не более 5% и лимфоцитов не более 20%) у него остается не менее 10⁶— 10⁹ лейкемических клеток, то есть химиоте­рапия в ремиссии обязательно должна быть продолжена (не менее 3 лет). По­мимо костного мозга, лейкемические клетки особенно часто (до 75% больных) присутствуют в мозге и его оболочках, а у мальчиков очень часто в яичках. Это диктует необходимость направленной терапии именно на эти органы (локаль­ная рентгенотерапия, эндолюмбальное введение химиопрепаратов и др.).

Феномен присутствия циркулирующих опухолевых клеток в крови, кост­ном мозге или лимфатических узлах пациентов в состоянии полной клини­ческой и гематологической ремиссии после проведенного лечения получил название «минимальная резидуальная болезнь» (МРБ). Разрабатываются диагностические молекулярно-генетические критерии выявления МРБ и так­тика терапии.

Классификация

В соответствии с FAB-классификацией выделяют 3 типа ОЛЛ:

L, — миелопероксидаза (МРО)-негативные бласты, преимуществен­но небольших размеров, с высоким ядерно-цитоплазматическим от­ношением и незаметными нуклеолами; в большинстве случаев поло­жительна реакция на терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (TdT);

L₂ — МРО-негативные бласты различных размеров с низким ядерно-ци­топлазматическим отношением; реакция на TdT обычно положительна;

L₃ (тип Беркитта) — крупные МРО-негативные бласты с базофильной, часто вакуолизированной цитоплазмой и одной или более отчетливы­ми нуклеолами; реакция на TdT отрицательная.

Комитет экспертов ВОЗ в 2000 г. пришел к заключению о нецелесообраз­ности выделения указанных форм, так как их корреляция с иммунофеноти-пом и генетическими маркерами не очевидна.

Большее значение имеет классификация ОЛЛ, основанная на определе­нии иммунофенотипа бластных клеток. В настоящее время выделяют [Новик А. А., Богданов А. Н., 2001]:

Т-ОЛЛ;

В-ОЛЛ;

Пре-В-ОЛЛ;

Пре-пре-В-ОЛЛ

«общий» ОЛЛ (на поверхности бластов одновременно выявляют мар­керы В- и Т-клеток).

Клиника

В типичных случаях для ОЛ характерно сочетание анемического и инток­сикационного симптомокомплекса (бледность слизистых оболочек и кожи с серожелтушным оттенком, вялость, слабость, субфебрилитет и др.), проли­феративного (увеличение периферических, медиастинальных или брюшных лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, опухолевые образования глазни­цы, плоских костей черепа и др.) и геморрагического синдромов (кожные гемор­рагии, носовые кровотечения и др.). Кроме того, нередко уже при первом кли­ническом проявлении ОЛ могут быть и клинические, и рентгенологические признаки поражения костной системы, головного мозга и его оболочек (голов­ные боли, тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов — чаще VI пары, парапарезы, параличи, судороги и др.), яичек, лейке-мические инфильтраты на коже и др. У многих детей один или два характер­ных для ОЛ синдрома появляются за 4-6 нед и более до развития клиники, позволившей поставить правильный диагноз.

Д. Р. Миллер (1990) приводит такую характеристику 4455 детей с ОЛЛ: детей до 1 года — 3%, 1-10 лет — 77%, старше 10 лет — 20%; мальчиков — 57%, девочек — 43%. Лихорадка отмечена у 61% больных; геморрагии — у 48%; боль в костях — у 23%; лимфоаденопатия — у 63% (выраженная, то есть с лимфа­тическими узлами более 3 см — у 17%); спленомегалия — у 57% (у 17% селе­зенка пальпировалась ниже пупка), гепатомегалия — у 61% (у 17% нижний край печени был ниже пупка), увеличение медиастинальных лимфатических узлов — у 7%, поражение ЦНС — у 3%; анемия — у 80% (у 20% гемоглобин равен или более 100 г/л), тромбоцитопения с числом тромбоцитов 20-100 тыс. в мкл — у 47%, ниже 20 000 в мкл — у 28% и количество тромбоцитов равно или более 100 тыс. в мкл — у 25%; количество лейкоцитов менее 10 000 в мкл — у 51%, 10-50 тыс. в мкл — у 30% и более 50 000 в мкл — у 19% больных. Мор­фология лимфобластов: Ll-85%; L2-14%, L3-10%, нормальные уровни им­муноглобулинов в сыворотке крови у 82%, сниженные — у 14% больных.

При ОнЛЛ реже, чем при ОЛЛ, встречается пролиферативный, но более часты интоксикационный, анемический и геморрагический синдромы, пора­жения ЦНС, костей, гипертрофия десен, гиперлейкоцитозы. Для острого про-миелоцитарного лейкоза характерен ДВС-синдром с резкой кровоточивостью.

Хлорома (необычная опухоль с зеленым цветом кожи над нею) — встреча­ется лишь при ОМЛ и ХМЛ.

Синдром лейкостаза развивается у больных ОЛ с высоким уровнем лей­коцитов в периферической крови (более 100 000 в мкл) и является результа­том агрегации бластов в капиллярах. Наиболее часто он начинается с кардио-респираторных расстройств с развитием ОДН и отека легких (РД С взрослого Типа) или с картины пневмонии, но может и с явлений нарушений ЦНС с резкой головной болью или инсультоподобным состоянием.

Синдром лизиса опухоли возникает в начале комплексной цитостатичес-кой терапии у больных ОЛ с гиперлейкоцитозом, гиперурикемией, дегидра­тацией, сепсисом и характеризуется развитием ДВС-синдрома, олиго- и ану­рии, то есть ОПН, резким нарастанием явлений интоксикации с нарушением функции ЦНС и лабораторно характеризуется гиперурикемией, азотемией, повышением в сыворотке крови активности ЛДГ.

Инфекции — закономерное осложнение течения ОЛ как следствие разви­тия первичного и вторичного иммунодефицитного синдрома (последствие цитостатической терапии, гранулоцитопении). Особенно опасна нейтропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл. Считают, что при такой выра­женности нейтропении на третьей неделе процент наслоения инфекционных осложнений приближается к 100%. Поэтому любые лихорадки у детей со столь выраженной нейтропенией — показание для активной противоинфекционной терапии (цефалоспорины III и IV поколения, меронем, имипинем, тазоцин, амикацин, нитромицин и др.). На фоне комплексной цитостатической тера­пии переливания цельной крови опасны в плане заражения не только вируса­ми гепатита С, В, но и вирусами группы герпес-цитомегалии и др., грибами Candida и др.

В стадии полной клинической ремиссии нет никаких клинических проявле­ний ОЛ, то есть отклонений от нормы при осмотре ребенка: процент бластных клеток в миелограмме не превышает 5%, а количество лимфоцитов в миело-грамме менее 20%; в периферической крови бластных клеток не должно быть, но возможны умеренная тромбоцитопения и лейкопения из-за цитостатичес-кого эффекта терапии; в спинномозговой жидкости отклонений от нормы нет.

Рецидив ОЛ бывает костномозговым (выявление в миелограмме более 5% бластных клеток) и внекостномозговым (экстрамедуллярным) с различной локализацией лейкемической инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная ин­фильтрация яичек или яичников, печени и селезенки, лимфатических узлов, почек, гайморовых пазух и др.). Нейролейкоз может протекать клинически в виде разнообразных форм: менингоэнцефалитическая, менингеальная, диэн-цефальный синдром, энцефалитическая, миелитическая, по типу полиради-кулоневрита, эпидурита.