Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

В производстве таблеток

Вспомогательные вещества вводят в таблетируемую массу с целью придания необходимых технологических свойств, обеспечения точности дозирования, требуемой прочности, распадаемости и скорости высвобождения (растворимости). Ассортимент и основные нормы качества вспомогательных веществ опре­делены ГФ XI, общей и частными статьями на «Таблет­ки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кис­лота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях. Общее количество вспомогательных веществ от массы таблетки не нормируется.

К вспомогательным веществам предъявляются следующие требования:

– химическая совместимость с лекарственными веществами;

– индифферентность по отношению к макроорганизму;

– отсутствие влияния на количественное определение лекарственных веществ;

– не должны быть дорогостоящими и сложными в получении;

– обеспечение необходимой скорости и полноты высвобождения лекарственных веществ.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:

1. Наполнители (разбавители) – это вещества, ис­пользуемые для придания таблетке определенной мас­сы в тех случаях, когда лекарственное вещество вхо­дит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01-0,001 г). В качестве наполнителей применяют сахарозу, свекловичный сахар, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат, натрия гидрокарбонат, мочевину и некоторые другие вещества. На­полнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высво­бождения, скорость и полноту всасывания лекарст­венного вещества, а также его стабильность, поэто­му их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.

2. Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического раз­рушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие груп­пы:

- вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью;

- улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствую­щие ее распадению и растворению;

- обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набу­ханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na- КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

К разрыхляющим веществам второго типа относятся неионогенные поверхностно-активные вещества (твины), улучшающие смачиваемость таблетки и спо­собствующие образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Чаще всего используют твин-80, который обладает резко выражен­ной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2 % от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37 °С, составляет всего 5-10%), сколько увеличением по­ристости таблеток и созданием условий для проник­новения в них жидкости. Показано, что наилучшим разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый.

При получении «шипучих» таблеток используют газообразующие смеси: кислота лимон­ная (или винная) с натрия гидрокарбонатом; кислота лимонная с кальция карбонатом. При проник­новении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, про­исходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

За счет собственной хорошей растворимости улучшают распадаемость и растворимость таблетки сахар и глюкоза.

3. Связывающие вещества вводятся в состав таблеточных масс в сухом виде или в гранулирующем растворе для обеспечения проч­ности гранул и таблеток.

При сухом гранулировании часто добавляют не­большое количество таких связывающих веществ, как целлюлоза или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует поло­жение: если требуется добавить небольшое количе­ство увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), которые частично растворяют таблетируемый материал; природные ка­меди (акации, трагаканта), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50-67% по массе), крах­мальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяе­мые связывающие вещества представлены в табл. 1.

Таблица 1

Связывающие вещества, их концентрация

и применяемый растворитель (Л.А. Иванова, 1991)

Количество связывающих веществ зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов, поэтому их подбирают индивидуально для каждой прописи. Свя­зывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической проч­ностью (разрушающим усилием) 1-4 кг, 4-7 и бо­лее 7 кг.

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухуд­шается распадаемость таблеток и скорость высвобож­дения лекарственного вещества. Поэтому для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптималь­ный количественный и качественный состав связыва­ющих веществ, чтобы, получив наилучшие механи­ческие свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

4. Вещества, способствующие скольжению (скользя­щие). К данной группе относятся вещества при прессовании таблетируемых масс улучшающие текучесть, предотвра­щающие налипание на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечивающие выталкивание таблеток из нее. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы:

1) обеспечивающие сколь­жение, способствуют равномерному истечению таблетируе­мых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точ­ность и постоянство дозировки лекарственного веще­ства. Непосредственным следствием хорошей текуче­сти материала является бесперебойная работа табле­точной машины и высокое качество таблеток.

2) смазы­вающие вещества способствуют облегченному вытал­киванию таблеток из матрицы, предотвращая обра­зование царапин на их гранях.

3) препятствующие прилипанию вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Большинство скользящих веществ выполняют не­сколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика скользящих веществ

(Л.А. Иванова, 1991)

Примечание: 0 – не оказывает активности; + – оказывает активность.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс актив­ность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь пре­красными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ. Кроме того, некоторые скользящие вещества (тальк, стеараты, аэросил) снимают электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть.

Скользящие вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки. Измельчение частиц компонен­тов с небольшими концентрациями приводит к рав­номерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую по­верхность таблетируемой массы при одинаковом ко­личестве они могут покрыть.

При выборе скользящих веществ обра­щают внимание на их совместимость с лекарственными ве­ществами, так как в ряде случаев они могут всту­пать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами (кислота стеариновая, например, реаги­рует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 об­разует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме); гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеа­раты, углеводороды и др.) затрудняют проникнове­ние пищеварительных жидкостей в пористую струк­туру таблетки, что ухудшает ее распадаемость.

5. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида и для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, особо ядовитых (ртути дихлорид). В производстве таблеток используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный крас­ный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таб­леток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пиг­мент – титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум), желтый водорастворимый краситель КФ 6001.

В настоящее время в список запрещенных к применению при регистрации и производстве лекарственных средств отнесены амарант Е 123, эритрозин Е 127, цитратный красный Е 121.

6. Вещества для создания пролонгированного действия обеспечивают замедленное высвобождение лекарственных веществ из таблеток и, следовательно, более длительное действие препарата. С этой целью используют воск белый, этилцеллюлозу, кальция сульфат, аэросил, фталат целлюлозы, смесь фталата целлюлозы с триацетином, моно- и дистеарины, монопальметин, трилаурин, гидрогенизаты хлопкового и подсолнечного масла и т. д.

7. Стабилизаторы (кислота лимонная, кислота аскорбиновая, кислота виннокаменная) позволяют обеспечить стабильность лекарственного вещества в таблетках.

8. Вещества для покрытий подробно будут рассмотрены в разделе 7.7.