Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Пути введения лекарственных средств

Парентеральные пути введения – минуя желудочно-кишечный тракт.

Энтеральные – через ЖКТ - пероральный, сублингвальный, буккальный, ректальный.

От пути введения зависит:

- скорость наступления и выраженность эффекта

- длительность действия лекарственного препарата

- избирательность накопления препарата в том или ином органе

- эффективная доза препарата.

Всасывание - физиологический процесс перехода ЛС через биологические мембраны в кровь, лимфу, тканевые жидкости и т.д.

Различают следующие виды транспорта через мембраны:

- диффузию (пассивная, облегченная и фильтрация через поры)

- активный транспорт

- пиноцитоз.

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии. Таким путем всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Это самый распространенный способ.

Облегченная диффузия – транспорт через биологические мембраны с участием молекул переносчиков. Перенос ЛС осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше, чем при пассивной диффузии. Например, в процессе всасывания цианокобаламина участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке.

Фильтрация молекул ЛС через поры мембраны. Зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик, поэтому через них проникают вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

Активный транспорт ЛС происходит против градиента концентрации с затратой энергии и при участии белков-переносчиков. Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот.

Пиноцитоз -инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где содержимое пузырька выводится наружу.

Скорость всасывания зависит от морфологической структуры орга­на, в который вводится ЛС, прежде всего от величины абсорбирующей по­верхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность имеет ЖКТ (около 120м²), несколько меньшую — легкие (70—100 м²). Кожа имеет маленькую поверхность всасывания (около 1,73 м²).

Для большинства ЛС проникновение в область рецепторов связа­но с прохождением нескольких барьеров:

- слизистая оболочка кишечника, полости рта, эпителий кожи, эпителий бронхов

- стенка капилляров

- специфические барьеры: гематоэнцефалический барьер, плацентарный.

Скорость поступления ЛС в системный кровоток при внесосудистом введении характеризует к онстанта абсорбции.

Факторы, влияющие на всасывание ЛС в ЖКТ:

- особенности лекарственной формы для приёма внутрь. Быстрорастворимые

- лекарства, например в виде водных растворов, абсорбируются быстрее, а растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее.

- объем, состав, вязкость и осмотическое давление в ЖКТ

- физико-химическое взаимодействие в ЖКТ (формирование комплексных соединений)

- проницаемость слизистой оболочки

- состояние кровотока в органах ЖКТ

- рН пищеварительных соков

- скорость опорожнения желудка: при замедлении эвакуации пищи скорость всасывания снижается

- моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта. Умеренное усиление моторики ведет к увеличению скорости всасывания, но не влияет на концентрацию ЛС в крови. Резкое усиление моторики значительно снижает как скорость всасывания, так и концентрацию ЛС в крови. Замедление моторики снижает скорость всасывания, но не оказывает влияния на концентрацию.

Всасывание ЛС снижается при усилении перистальтики кишечника и при диарее. Изменяется всасывание и под влияние ЛС, снижающих двигательную активность кишечника, например, препараты группы атропина.

- присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства

- воспалительные процессы слизистой кишечника, ее отек также сопровождаются снижением абсорбции ЛС.

Кислая среда желудка, влияет на степень ионизации ЛС и может вызвать их химическое разрушение. Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, феноксиметилпенициллин более стабилен в кислой среде и потому полнее всасывается внутрь. Существуют и специальные лекарственные формы, защищающие ЛС от прямого воздействия желудочного сока, и обеспечивающие удовлетворительное всасывание ЛС.

Некоторые ЛС практически полностью инактивируются ферментами ЖКТ. К таким препаратам относятся белковые или полипептидные вещества (например, кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторые гормональные препараты (прогестерон, тестостерон, альдостерон).

Соли желчных кислот могут ускорять всасывание или замедлить его при образовании нерастворимых комплексов (например, нистатин, полимиксин, ванкомицин).

На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Молоко, соли железа, ионы Ca, Mg, Fe (яблоки), высокое содержание углеводов, белка, жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофульвина.

При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования ЛС сложная, на практике она производится эмпирически, базируясь на клинических данных.

Прием больными различных соков приводит к сдвигу pH в кислую сторону, что приводит к распаду кислотонестабильных ЛС (эритромицин).

Прием жидкости вместе с лекарствами может привести как к ускорению всасывания, так и к замедлению.

Установлено, что если принимать ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем препаратов, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённое в жидкости гидрофильное ЛС распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки.

ЛС также взаимодействуют с компонентами пищи - может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания ЛС в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что препарат (парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно.

К ЛС, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, АСК, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, — инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приема пищи, особенно содержащей ионы Са, Fe, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечинике.

Однако в ряде случаев при приёме препарата после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируемых в печени при первом прохождении (анаприлин, метапролол, нитрофурантоин, спиронолактон, рибофлавин).

И, наконец, существует ряд препаратов (метронидазол, ннтразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет. Всасывание ЛС может измениться под влиянием другихЛС.

Двигателъная активность кишечника. Всасываемость ЛС зависит не только от их свойств. Можно ожидать, что изменения двигательной активности ЖКТ может влиять на скорость и степень всасывания в целом, особенно некоторых препаратов.

Антацидные средства, метоклопрамид могут усиливать моторику желудка, образовывать комплексы, что способствует менее продолжительному пребыванию ЛС в желудке.

Влияние на всасывание ЛС, замедляющих опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, ТАД), увеличивает скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (противоаритмических препараты).

В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например слабительные средства снижают всасываемость дигоксина.

При замедлении эвакуации из желудка большее количество леводопы подвергается метаболизму и, следовательно, меньшее количество всасывается в кишечнике с участием активных транспортных систем.

Кортикостероиды и дигоксин растворяются с трудом, поэтому быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося препарата.

Кислотность содержимого кишечника. Скорость всасывания изменяется при изменениях рН под влиянием антацидных средств, т.к. они повышают рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых САА, салицилатов, бутадиона), а также снижают их растворимость в жирах и замедляют всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов.

При использовании антацидных средств в обычных терапевтических дозах этот фактор не имеет большого клинического значения, так как при приеме внутрь они быстро эвакуируются из желудка, а площадь поверхности кишечника настолько велика, что их действие мало изменяет рН среды.

Прямое взаимодействие в кишечнике. Тетрациклины образуют хелаты с металлами, поэтому в присутствии препаратов кальция, магния в кишечнике, а также алюминийсодержащих антацидных средств их всасывание может существенно уменьшаться. В молоке количество кальция настолько велико, что при приеме тетрациклинов его употребление рекомендуется ограничить. Значительно снижается всасываемость тетрациклинов в присутствии железа.

Холестирамин нарушает всасывание тироксина и некоторых ЛС со свойствами кислот. Всасывание железа повышается в присутствии аскорбиновой кислоты и снижается под влиянием карбонатов, тетрациклинов, а также десферроксамина. Жидкий парафин уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов.

Изменения кишечной флоры. Под влиянием АБ может потенцироваться действие пероральных антикоагулянтов, в результате чего снижается синтез витамина К в толстом кишечнике. Возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов из-за уменьшения реактивации конъюгированных стероидов, секретируемых желчью.

Взаимодействие в процессе всасывания.

Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых ингредиентов пищи.

Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (при острой или хронической сердечной недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других препаратов.

Сосудосуживающие средства (адреналин) добавляют к местноанестезирующим препаратам с целью замедления всасываемости и пролонгирования анестезии.

Р аспределение - процесс проникновения ЛС из крови в органы и ткани. Распределение происходит тем быстрее и легче, чем больше ЛС растворимо в жирах и чем меньше его молекулярная масса. В большинстве случаев распределение ЛС по органам и тканям происходит неравномерно: в какие-то ткани попадает больше лекарства, в другие — меньше.