Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Порошкообразных лекарственных средств

Технологические свойства порошкообразных лекарственных средств зависят от физико-химических свойств последних.

Фракционный состав. Лекарственные препараты, как химико-фармацевтические, так и порошки растительного происхождения, имеют раз­личную дисперсность. Знание их фракционного состава помогает подбору оптимальных условий таблетирования.

Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное вли­яние на текучесть порошкообразных материалов, а, следовательно, на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозирования лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). Значение фрак­ционного состава помогает технологу подобрать оп­тимальные условия таблетирования.

Гранулированные порошки обычно имеют комко­образный вид с относительно равноосной формой. Гра­фическое распределение частиц по размерам являет­ся асимметричным со смещением в область более крупных частиц (2,5-1,0 мм), средний размер гранул составляет около 600-650 мкм. Гранулированные препараты, как правило, содержат и большой процент самых мелких частиц (менее 50 мкм). Объясняется это технологией гранулирования влажного материала, которая предусматривает повторное смешивание и опудривание. При смешивании и опудривании в смесь не только вносится большое количество мелких час­тиц, но она к тому же еще и измельчается.

Негранулированные порошки характеризуются по­лифракционным составом и сложной формой. Рас­пределение частиц по размерам подчиняется закону нормального распределения: количество больших и самых мелких частиц мало, а основная их масса имеет приблизительно одинаковые размеры. Средний раз­мер частиц негранулированных порошков составляет около 30-120 мкм.

Определение фракционного (гранулометрического) состава проводят путем просеивания 100 г вещества через стандартный набор, состо­ящий из 4 сит с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Набор герметично закрыт кожухом. Просеивание проводят на виброустановке с числом колебаний 340-360 в минуту в течение 5 мин. Результаты – средние из 3-5 определений.

Лекарственные вещества различаются между собой не только по размерам кристаллов, но и их разнородностью. Обыч­но порошкообразная масса состоит из 2-3 фракций, но может быть и из 4 размерностей. Как абсолютный размер частиц, так и фракцион­ный состав порошкообразной массы для одного и того же препарата непостоянен и варьирует даже в пределах одного и того же химико-фармацевтического производства. В связи с этим необходимо прове­рять каждую серию препарата.

Пористость порошкообразной массы. В свободно насыпанной массе порошкообразных лекарственных препаратов частицы соприкасаются между собой только отдельными участками своей поверхности. Участки соприкосновения, называемые контактными, занимают малую долю их суммарной поверхности. Пустоты (поры) в порошке могут занимать 50-80% объема. Пористость порошкообразной массы зависит от раз­мера частиц и их формы. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы.

Насыпная масса (плот­ность) – это масса едини­цы объема свободно насы­панного материала. Она зависит от гранулометрического состава, влажности, плотности укладки частиц в слое, их средней плотности и др. Определяют насыпную массу путем свободной за­сыпки порошка в определенный объем (например, мерный стакан) с последующим взвешиванием с точностью до 0,01 г.

Лекарственные порошки, как правило, легкие и сыпучие, погрешность измерения их насыпной массы выше, чем у более тяжелых сыпучих материалов. По­этому представляет интерес измерение не минималь­ной, а максимальной насыпной массы, которую определяют на приборе модели 545Р-АК-3, выпускаемом МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 4). Методика определения заключается в следующем: взве­шивают 5 г исследуемого порошка с точностью до 1 мг и засыпают его в измерительный цилиндр (1) вместимостью 25 мл. Устанавливают амплитуду коле­баний цилиндра посредством регулировочного вин­та (4) и после отметки на шкале (2) фиксируют по­ложение контргайкой (5). Далее включают прибор тумблером (3) и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. После того как уровень порошка устанавливается постоянным (обычно через 5-10 мин), прибор выключают.

Рис. 4. Прибор для определения максимальной

насып­ной плотности порошков (Л.А. Иванова, 1991)

Максимальную насыпную плотность рассчитывают по формуле:

,

где r_н – объемная плотность, кг/м³; V – объем по­рошка в цилиндре после утряски, м³; m – масса сы­пучего материала, кг.

Насыпная масса легко и точно определяется. Счи­тают, что она влияет на текучесть и может ее харак­теризовать.

Поскольку в таблеточных машинах дозирование происходит по объ­ему, очень важно знать насыпную массу таблетируемых препаратов. Зная насыпную массу и плотность порошкообразного препарата, можнорассчитать его пористость (П) в процентах по формуле:

,

где К_н – насыпная масса в (кг/м³); d – плотность (в кг/м³).

Относительная плотность. По показателям насыпной массы и плот­ности рассчитывается также относительная плотность (t) в процентах:

,

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимае­мого материалом порошка. Она выражается в процентах и представля­ет собой отношение фактической плотности порошка (насыпной массы) к плотности компактного материала (истинной плотности). Порошки с анизодиаметрическими частицами укладывают более рыхло ( =12–40%), чем порошки с изодиаметрическими частицами ( >40%). При рыхлой укладке увеличивается пористость системы. Пористость являет­ся величиной, обратной относительной плотности, и связана с ней про­стой арифметической зависимостью: П = 100 – .

Коэффициент уплотнения (сжатия). Насыпная масса, пористость, относительная плотность – объемные характеристики порошковидного препарата, свидетельствующие о его способности к сжатию. Такой ха­рактеристикой является коэффициент уплотнения (сжатия), которым называется отношение высоты порошка в матрице (H₁) к высоте таб­летки (Н₂).

Определение проводят в матрице, высота и диаметр которой извест­ны. Поскольку таблетка в поперечном направлении ограничена стенка­ми матрицы, при прессовании будет изменяться высота. Величина дав­ления должна быть определенной. Например, при давлении 120 МН/м² К_сж может быть: у глюкозы – 3, у рутина – 5,2. Это означает, что при расчетной вы­соте таблетки, предположим 4 мм, глубина матрицы должна быть в 3; 5,2 (соответственно) раза больше.

На способность порошковидных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, способность последних к перемещению и деформации под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем он больше, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.

Текучесть (сыпучесть) является комплексным па­раметром, характеризующим способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжес­ти, образуя непрерывный устойчивый поток. На теку­честь неуплотненных порошков влияют многочислен­ные факторы, характеризующие сыпучий материал:

- размер;

- форма;

- насыпная плотность частиц;

- коэф­фициент межчастичного трения;

- коэф­фициент внешнего трения;

- влаж­ность.

Перечисленные факторы связаны противоречи­вой зависимостью. Например, при увеличении разме­ра частиц текучесть возрастает, но при одном и том же гранулометрическом составе она может быть неоди­накова из-за разной величины удельной поверхности. Уменьшение насыпной плотности снижает текучесть, но при равной насыпной плотности вещества будут иметь разную текучесть, так как она зависит от фор­мы частиц и коэффициентов межчастичного трения. Поэтому текучесть порошков лучше всего, определять прямым экспериментом, при котором определенное значение имеет метод оценки этого параметра, что подтверждается исследованиями ряда ученых.

Чаще всего текучесть определяют по скорости вы­сыпания определенного количества материала (100-30 г) из металлической или стеклянной воронки со строго заданными геометрическими параметрами и по углу естественного откоса.

Для определения текучести используется кониче­ская воронка с углом конуса 60 ° и укороченным стеб­лем. Конец стебля воронки срезается под прямым уг­лом на расстоянии 3 мм от вершины конуса. Диаметр выпускного отверстия изменяется от 1 до 25 мм.

Определение сравнительной текучести сыпучих материалов по скорости истечения из воронки требует определенного соотношения между диаметром стебля воронки и размерами частиц. Текучесть может быть точно определена при минимальном влиянии зависа­ния порошка в тех случаях, когда отношение диаметра стебля воронки к максимальному размеру час­тиц достаточно велико (более 10-15).

Текучесть характеризуют коэффициентом текучес­ти К, который определяют по формуле:

где t – среднее время истечения порошка, с; r – ра­диус выпускного отверстия воронки, мм; m – масса навески сыпучего материала, г; n – показатель сте­пени, равный 2,58.

Текучесть выражают как среднюю скорость исте­чения сыпучего материала и рассчитывают по фор­мулам, см/с:

или ,

где υ – объем навески, см³; t – время истечения всей навески, с; d – диаметр стебля воронки, см; m – мас­са навески, г; γ – насыпная масса, г/см³.

Для сравнительных определений текучести в одной серии экспериментов обычно пользуются измерением времени истечения навески материала или определяют массу материала, прошедшего в единицу времени.

Для определения текучести сыпучих материалов созданы стандартные приборы, например, прибор мо­дели GDT фирмы «Эрвека» (Германия) или прибор моде­ли ВП-12А (рис. 5) МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование».

При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по плос­кости, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей и основанием этой горки и назы­вается углом естественного откоса.

Величина угла естественного откоса, выраженная в градусах, может быть определена при помощи углометра, вычислена по высоте горки и радиусу ее основания или измерена другими способами.

Угол естественного откоса изменяется в широких пределах – от 25-35 ° для хорошо сыпучих, до 60-70 ° для менее сыпучих материалов. Отсюда чем мень­ше угол откоса, тем выше сыпучесть. Таким образом, угол естественного откоса является показателем, опре­деляющим потенциальную текучесть сыпучего мате­риала.

Рис. 5. Прибор модели ВП-12А. (Л.А. Иванова, 1991)

а – измерение сыпучести;

б – измерение угла естественного откоса;

1 – воронка; 2 – крышка; 3 – тумблер; 4 – заслонка;

5 – электромагнит; 6 – якорь; 7 – амортизатор; 8 – тяга;

9 – шарнир; 10 – приемный стакан; 11 – горка; 12 – кольцо;

13 – угломер

Влагосодержание – содержание влаги в материа­ле. Оно оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гранулятов. Повышенная влажность прессуемого материала снижает его теку­честь за счет образования массивных адсорбционных слоев на частицах, повышает их адгезионные свой­ства как друг к другу, так и к соприкасающимся с ни­ми поверхностям. Подсушивание материала в этом случае восстанавливает его текучесть. При недоста­точном влагосодержании снижается сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьша­ется прочность таблеток. Поэтому таблетируемый ма­териал должен иметь оптимальную влажность. Для большинства материалов влажность составляет 2-5%, однако для некоторых материалов она колеблет­ся в более широких пределах, например для натрия салицилата от 8 до 10%.

Влагосодержание таблетируемого материала мож­но определить высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу (при температуре 100-105 °) до постоянной массы. Метод достаточно точен, однако в условиях завод­ского производства он неудобен вследствие своей дли­тельности.

Для определения остаточной влажности в порош­ках и гранулятах наиболее приемлем метод высушивания инфракрасными лучами. Ряд зарубежных фирм выпускают инфракрасные влагомеры, которые в течение нескольких минут с достаточной точностью позволяют определить влажность материала.

Расчет влажности производят по формуле:

где Х – содержание влаги в материале, %; (а-b) – потеря в массе, г; с – навеска, г.

Прессуемость порошков (гранулята) – это способ­ность его частиц к взаимному притяжению и сцепле­нию под давлением. От степени проявления этой спо­собности зависит прочность и устойчивость таблетки после снятия давления. Лекарственные вещества, вхо­дящие в состав таблеток, обладают различной индивидуальной прессуемостью. Знание этой величины позволяет прогнозировать типоразмеры таблеток (подбор соответствующих пресс-форм) и правильно выбирать величину давления прессования для их получе­ния. Прессуемость может быть оценена по прочнос­ти таблеток на сжатие и выражена в абсолютных величинах в мПа или через коэффициент прессуемости, который выражается отношением массы таблетки к ее высоте. Для определения коэффициента прессуе­мости навеску материала, которая составляет 0,3 или 0,5 г, прессуют в матрице 9 или 11 мм соответственно на гидравлическом прессе при давлении 120 мПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных ве­сах, высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости вычисляют по формуле:

где m – масса таблетки, г; h – высота таблетки, см.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодо­леть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стен­кой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ.

Таблетку прессуют при давлении 12 мПа (1200 кг/см²); боковая поверхность таблетки 1 см². Выталкивающее усилие (нижним пуансо­ном) регистрируется на манометре. Количество порошка (Р), необходи­мое для получения таблетки с боковой поверхностью 1 см², рассчиты­вают по формуле:

где r – радиус таблетки (см); S – боковая поверхность таблетки (1 см²); d –плотность вещества.

5. Современное представление о природе связи

в таблетках (теории таблетирования)

Механическая теория таблетирования основана на том, что связь между частицами в таблетке является чисто механической, обусловленной площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным пере­плетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, сколь­зят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодиаметрические частицы скользят легче, чем шероховатые и анизодиаметрические, зато последние создают большое количество за­цеплений и поэтому придают таблетке большую прочность.

К механической теории структурообразования таблеток примыкает «теория спекания». Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и спаивание (под влия­нием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках сопри­косновения.

Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в ка­честве универсального средства, так как на поведение частиц под давлением влияют также физико-химические свойства таблетируемых лекарственных веществ и те явления, которые возникают на по­верхности их частиц при прессовании.

Капиллярно-коллоидная теория. Сущность капиллярно-коллоидной теории состоит в том, что таблетируемая масса рассматривается как система, пронизанная многочисленными порами или капиллярами, заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят от таблетируемого мате­риала. При прессовании капилляры деформируются, и выжатая из них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кри­сталлов, способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосно­вению (поверхностно-активная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных (ван-дер-ваальсовых) сил частицы сцеп­ляются между собой. Действие межмолекулярных сил зависит от толщины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление между частицами, при более толстом слое воды ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения ослаблены. При снятии давления капилляры таблетируемой массы по закону капиллярного всасывания стремятся поглотить выжа­тую воду, но это невозможно, так как в капиллярных системах с радиусом 10^-6 (таковые имеют место в таблетках) под влиянием высокой всасывающей силы (по П.А. Ребиндеру, до 150 кг/см²) создается вакуум, приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода ос­тается на поверхности частиц адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очередь способствует возрастанию сил сцепления между ча­стицами.

Электростатическая теория таблетирования основана на том, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов с повышением которой увеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е.Е. Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В.

В настоящее время, процесс таблетирования рассматривают с позиций всех перечисленных представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на комплексном взаимодействии моле­кулярных (ван-дер-ваальсовых), капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания.