Главная страница | Контакты | Случайная страница Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Неотложная помощь при кровотечениях. Терапия в период ремиссии. Осложнения и исходы гемофилии. Современные представления о гемобластозах у детей.

Лечение

При гемофилии имеет следующие особенности:

внутримышечные инъекции запрещены (все препараты могут быть вве­дены только внутривенно либо назначены внутрь);

кровотечение любой локализации и тяжести, припухлость и боль в сус­таве, подозрение на кровоизлияние во внутренние органы — показание к немедленному (даже ночью!) введению концентрированных антиге-мофильных препаратов;

аналогично следует поступить при травме с нарушением целостности кожных покровов;

больной должен раз в квартал посещать стоматолога, имеющего опыт лечения детей с гемофилией;

5) любые хирургические вмешательства возможны только после введения препаратов антигемофильного глобулина. Используют для вливаний лишь поверхностные вены.

Применяют две программы лечения больных гемофилией:

систематическое трансфузионное лечение;

периодическое, симптоматическое трансфузионное лечение.

Первая программа особенно показана детям лишь с тяжелой гемофили­ей: больным гемофилией А с 1 до 20 лет вводят криопреципитат в дозах 25-40 ЕД/кг 3 раза в неделю, а при гемофилии В концентрат IX фактора 25-40 ЕД/кг 2 раза в неделю. Такая терапия приводит через 1,5-2 года к 4-5-кратному увеличению уровня VIII и IX факторов и уменьшению тяжести течения болезни.

Вторая программа предусматривает введение концентратов VIII и IX фак­торов в первые часы после кровоизлияния или обширной травмы. При гемо­филии А внутривенно вводят криопреципитат в дозе 45-50 ЕД на 1 кг массы тела, а при гемофилии В — 35 ЕД/кг (концентрат IX фактора). Недостаточ­ность для гемостатических целей использования свежезамороженной плаз­мы определяется тем, что обычно переливаемая доза ее 15 мл/кг (содержание VIII фактора — 0,6 ЕД/мл) позволяет увеличить уровень VIII фактора в кро­ви больного гемофилией лишь на 15-20%, что недостаточно для остановки кровотечения. Криоконцентрат гораздо более эффективен, ибо переливание 1 ЕД его позволяет повысить уровень VIII фактора на 2%. Отсюда для оста­новки начинающегося кровоизлияния в сустав, при гематомах, небольших ранах, требующих наложения нескольких швов, достаточно перелить крио­преципитат в дозе 25-30 ЕД/кг. При кровотечениях из языка, шеи, нижней части лица и дна полости рта уже необходимо начать вливания криопреципи-тата с 35-50 ЕД/кг. При внутричерепных кровоизлияниях, гематомах, сдав­ливающих нервы, необходим криопреципитат в дозе 50 ЕД/кг массы тела больного. Повторное введение в той же дозе надо сделать через 6-8 ч и далее два раза в день (4-5 дней) и ежедневно 1 раз в сутки (4-5 дней). Период полу­жизни VIII фактора при первом введении криопреципитата 4-8 ч, а при по­вторных — 12-36 ч.

Повторные переливания любых препаратов крови очень опасны в плане инфицирования больного рядом вирусов (ВИЧ, гепатитов В, реже D, С, ци-томегалии, герпеса и др.). В США до 90% больных тяжелой гемофилией при обследовании в 1984 г. оказались инфицированными ВИЧ, 50-60% имели антитела к поверхностному антигену гепатита В. Больных гемофилией надо прививать против гепатита В. Безусловно, целесообразно и периодическое обследование всех больных гемофилией на эти инфекции. ВИЧ-инфекция у больных гемофилией детей сопровождается лимфоцитарным интерстициаль-ным пневмонитом, реже пневмоцистной пневмонией.

Криопреципитат из пулированной крови доноров (сливают кровь прибли­зительно 2000 доноров) опасен при переливании больным А(П), В(Ш) и осо­бенно AB(IV) групп крови в плане развития гемолиза из-за содержания в нем соответствующих изогемагглютининов.

При необходимости экстракции зуба за 12-13 ч переливают концентрат VIII фактора в дозе 30-40 ЕД/кг, за 1 ч до операции — 40 ЕД/кг и через 4-10

4 после экстракции зуба 30-40 ЕД/кг и далее вливают ежедневно 3 дня, а за­тем через день до эпителизации лунки. Аналогично поступают и при других хирургических операциях, но первые две дозы криопреципитата (до и через 4-6 ч после операции) увеличивают до 50 ЕД/кг.

Местная терапия: наложение тампонов с гемостатической губкой, тром­бином, грудным молоком на место кровотечения. При необильных кровоте­чениях рекомендуют закапывать в нос десмопрессин; 4 раза в день и внутрь е-аминокапроновую кислоту по 50 мг/кг также 4 раза в день.

При гемартрозах на 3-4 дня иммобилизуют сустав, накладывают эласти­ческий бинт (но не дольше). При очень выраженных, болезненных гемартро­зах после переливания криопреципитата показана пункция сустава и удале­ние крови (хирургом!). Эффективность местного применения холода (льда) многими оспаривается.

При гематуриях и повторных гемартрозах больным с III и большей степе­нью гемофильной артропатии показан 2-3-недельный курс преднизолоноте-рапии. При III-IV стадиях гемофильной артропатии обсуждают и вопрос о хирургическом лечении — синовэктомии. Рентгенотерапию рекомендуют для снижения частоты повторных кровоизлияний в сустав при III степени сус­тавного процесса у детей старше 5 лет. Разовая доза — 0,5 Гр, суммарная — 4-

5 Гр. Рентгенотерапию проводят через день.

В перспективе введение новых методов лечения — создание «миниорга-нов» — специфических линий гепатоцитов, которые после трансплантации под кожу больным будут синтезировать и поддерживать концентрацию в кро­ви VIII фактора на уровне 15%. Возможен более многообещающий проект — имплантация нормальных генов факторов VIII или IX взамен дефектных.

При ингибиторной гемофилии 3. С. Баркаган (1996) рекомендует три вари­анта терапии:

1) вливание в течение 3 дней рекомбинантного VIII фактора 100-300 ЕД/кг
в сутки (80-150 ЕД/кг в течение 2 ч и далее 4-7 ЕД/кг/ч в сочетании
с преднизолонотерапией (1 мг/кг в сутки);

при угрожающих жизни кровотечениях:

вливание концентрата факторов протромбинового комплекса (PPSB);

вливание активированного VII фактора. Введение криопреципитата в больших дозах может подавлять синтез ингибитора. Для лечения инги-биторных форм в некоторых центрах успешно используют плазмафе­рез, а также вливания десмопрессина.

Прогноз

При современных методах лечения значительно улучшился, и больные могут дожить до глубокой старости.

Диагноз

Характерная клинико-лабораторная картина МИНС в подавляющем боль­шинстве случаев (90-95%) у детей 2-7 лет позволяет поставить диагноз без биопсии почек. Хороший и быстрый ответ на терапию глюкокортикоидами подтверждает диагноз. В то же время, целесообразно у любого ребенка с НС определить уровень IgE, выяснить наличие хронических персистирующих вирусных инфекций (гепатит В, цитомегалия, герпес-вирусные инфекции и др.), так как положительные результаты существенно дополняют и модифи­цируют терапию. О рецидивирующем течении НС свидетельствуют 2 реци­дива в год, а о часто рецидивирующем — 3 и более рецидивов в год. Ремиссию констатируют при отсутствии протеинурии или ее значении менее 4 мг/м² в час и достижении уровня альбумина сыворотки 35 г/л. Биопсия показана де­тям с НС в возрасте до 1 года и старше 12 лет для уточнения диагноза, ибо у них очень мала частота МИНС.

Дифференциальный диагноз

МИНС дифференцируют от НС при ГН (табл.137), то есть от БПГН, пер­вично-хронических ГН, врожденного и семейного НС, первичного амилоидоза, вторичного НС (отравления, диффузные болезни соединительной тка­ни и др.). Наряду с анализом анамнеза и клинической картины, лаборатор­ных данных принимают во внимание и результаты биопсии почек. Показани­ем для биопсии почек у больных с НС являются: неэффективный 1-2-месячный курс преднизолонотерапии в полной дозе, наличие у больного с НС стойких признаков «нефритического синдрома» (гипертензии, азотемии, гематурии), а также низких величин комплемента в периферической крови, данных родословной о нескольких больных с нефропатиями в семье ребенка.

Распознавание амилоидоза в начальных фазах болезни затруднительно. Следует обращать внимание на нетипичность течения НС — наличие у боль­ного выраженной гепато- и спленомегалии, полинейропатии, низкие уровни Т- и В-лимфоцитов при высоком уровне у- и (3-глобулинов. В моче можно обнаружить белок Бене—Джонса (характерный. для миеломной болезни), много у-гликопротеинов и липопротеинов. В анамнезе у ребенка отмечают диффузные болезни соединительной ткани (ревматоидный артрит, красная волчанка и др.), интенсивно леченные гормональными и цитостатическими препаратами или рецидивирующие гнойные, гнойно-септические инфекции. При подозрении на амилоидоз необходима биопсия не только почки, но и сли­зистой оболочки прямой кишки.

Ортостатическую протеинурию подозревают у каждого ребенка, имею­щего лишь изолированную протеинурию (без изменений осадка мочи, отсут­ствии каких-либо других лабораторных или клинических отклонений от нор­мы). У здорового человека в суточной моче может быть до 150 мг белка, но у 1% лиц любого возраста в анализах мочи протеинурия может быть и гораздо большей (1-3 г и более). После сбора мочи с соблюдением всех необходимых условий (исключение лихорадки, большой физической нагрузки, пребывания на холоде; туалет половых органов перед сбором мочи и др.) и при отсутствии других клинико-лабораторных доказательств нефропатии возникает подозре­ние на перемежающуюся или позиционную (ортостатическую) протеинурию.

Ортостатическая протеинурия возникает преимущественно у мальчиков и обычно не превышает 1 г/сутки. Для установления диагноза пациенты долж­ны собирать мочу, начиная с утра и до отхода ко сну (примерно в течение

16 ч) и затем в течение ночи до следующего утра (примерно в течение 8 ч). В обеих порциях мочи определяют количество общего белка, полученные ре­зультаты пересчитывают на 24 ч. Диагноз ортостатической протеинурии ус­танавливают в том случае, если экскреция белка днем (в вертикальном поло­жении) повышена, а экскреция белка ночью (в положении лежа) сохраняется в пределах нормы. Если же содержание белка повышено в обеих пробах, то у пациента,имеет место «персистирующая» протеинурия, которая, как прави­ло, свидетельствует о наличии структурного повреждения клубочков или ка­нальцев. Патогенез позиционной протеинурии не ясен, и лишь у части детей она может быть объяснена усиленным поясничным лордозом, у других подо­зревают особенности почечной гемодинамики. Прогноз почти всегда хороший, лечение не требуется, однако диспансеризация таких детей у нефролога-уро­лога обязательна в течение 5 лет.

Лечение

В период развернутых проявлений болезни терапия должна проводиться в стационаре. Режим в активный период болезни постельный. Расширение ре­жима проводят по мере улучшения общего состояния и исчезновения отеков. Важно помнить, что длительное обездвижение вредно, так как способствует деминерализации костей, тромбозам, что делает целесообразным проведение ЛФК больным, даже находившимся на постельном режиме. Показаны посто­янное согревание поясницы («ватничек»), ношение шерстяных носков, по­стоянная гигиена тела, особенно полости рта, профилактика запоров.

Диета бессолевая с ограничением жидкости, животных жиров, исключе­нием продуктов, богатых экстрактивными веществами, приправ, острых блюд. Суточное количество жидкости должно быть равно диурезу за предыдущий день плюс 15 мл/кг массы тела (на неощутимые потери воды). При исчезно­вении отеков в рацион ребенка вводят поваренную соль, начиная с 0,5 г в сут­ки. Необходимо помнить, что для больных МИНС ограничения жидкости нужны лишь при выраженных отеках и нарушении функции почек. Более того, при гиповолемии на фоне назначения мочегонных средств и стероидов ограничение жидкости способствует ухудшению реологических свойств кро­ви и возникновению тромбозов. Если в первые дни болезни количество белка в диете должно быть в пределах обычной нормы (2,5 г/кг в сутки), то после нормализации анализов мочи и четкой обратной динамике отеков назначают стол с оптимальным по возрасту содержанием белков (то есть 3,5-4 г/кг), что требует дополнительного введения продуктов, богатых белком: творога, куры, яиц, речной рыбы и др. Полезны овсяные кисели, каши, отвары, обогащение диеты такими белковыми продуктами, как креветки, паста криля, морская капуста (не консервированные), свежие фрукты и овощи, богатые калием, витаминами, продуктами питания, приготовленными с добавлением Р-ситос-терина (способствует снижению синтеза холестерина). Указанным требова­ниям отвечает стол № 4. Больным диффузным гломерулонефритом с нефро­тический синдромом при поступлении в стационар назначают стол № Зс с дальнейшим переходом на стол № 36 и № За. У детей с доказанным по анам­нестическим, клиническим и лабораторным данным атопическим НС следу­ет исключать такие продукты, как молоко, творог, сыр, рыба, цитрусовые, клубника, земляника, смородина, мед. Конечно, у таких больных необходимо провести аллергологические обследования на пищевые продукты и устранить из диеты выявленные аллергены. Этим детям показан задитен (кетотифен) 0,025 мг/кг на прием 2 раза в день после еды или налком (0,1 г внутрь 4 раза в день). Если выявлены антиглютеновые антитела, назначают аглиадиновую диету.

При выраженной гиповолемии и гипоальбуминемии (менее 15 г/л) назнача­ют внутривенно по 25-35 капель в минуту реополиглюкин на глюкозе или реоглюман в дозе 10-15 мл/кг, реже 10-20% раствор альбумина — (0,5-1 г альбумина на 1 кг массы тела). Это приводит к повышению ОЦК и стимуля­ции синтеза атриального натрийуретического гормона. По окончании введе­ния волемических препаратов вливают лазикс 1 мг/кг. Особенно осторожно нужно относиться к назначению альбумина, ибо он может усилить иммуно­патологический процесс, богат натрием.

Назначение глюкокортикоидов — основной вид патогенетической терапии при МИНС. Предпочтителен преднизолон, который по сравнению с гидро­кортизоном действует медленнее и продолжительнее. При МИНС преднизо­лон применяют в суточной дозе 60 мг на 1 м² поверхности тела (2-2,5 мг/кг). Половину дозы вводить парентерально в течение 10-14 дней. Необходимо суточное деление дозы: ²/₃ ^ее дают в 8 ч утра и '/₃ — в 12-13 ч. В полной дозе преднизолон применяют до улучшения состояния, резкого уменьшения оте­ков (лучше исчезновения) и 10-14 дней после ликвидации протеинурии, но не менее 4-6 нед. Считают, что дети с МИНС к концу 1-й недели преднизоло-нотерапии дают ремиссию в 10% случаев, 2-й недели — 70%, 3-й недели — 85% и, наконец, к концу 4-й недели в 92% случаев. Однако эта ремиссия стойкая (при прекращении гормонотерапии) лишь у 20-30% детей, поэтому гормоны в полной дозе следует давать 10-14 дней после нормализации анализов мочи и далее дозу снижать. Есть два метода:

дозу 1,5 мг/кг массы тела или 40 мг/м² давать во время завтрака каждые 48 ч 6 нед и далее в течение 2 нед постепенно снижать ее;

полную дозу (2 мг/кг) снижать постепенно по 1 таблетке (то есть 5 мг) в неделю до дозы 0,5 мг/кг, которую и давать ежедневно до 4-5 мес, после чего постепенно отменить.

Согласно общепризнанному мнению первоначальный курс гормональной терапии при МИНС должен быть не менее 3 мес и не более 6 мес. Именно такой режим обеспечивает наименьший процент рецидивов. Н. Д. Савенкова и А. В. Папаян (1997) на основании десятилетнего опыта клиники рекомен­дуют продолжительность первоначальной глюкокортикоидной терапии дебю­та МИНС ограничивать 3 мес: преднизолон 2 мг/кг в сутки ежедневно до 3-4 последовательных отрицательных анализов суточной мочи на белок. Затем 2 мг/кг через день в течение 4-6 нед; 1,5 мг/кг через день — 2 нед; 1 мг/кг через день — 4 нед; 0,5 мг/кг через день — 2 нед с последующей отменой. Ре­цидив МИНС авторы рекомендуют лечить по той же схеме.

Длительное применение глюкокортикоидов может привести к развитию ряда побочных явлений и осложнений: усилению процессов глюконеогенеза, что вызывает гипергликемию, ожирение, стероидный диабет, катаболизм бел­ков (задержка и остановки роста, азотемия); задержке в организме натрия и значительным потерям калия (астения, боли в мышцах, удлинение на ЭКГ интервала Q-T, снижение сегмента S-T, инверсия зубца Т, появления зубца U), кальция (остеопороз позвоночника и трубчатых костей, патологические пе­реломы); нарушение функции пищеварительной системы (увеличение аппе­тита, боли в эпигастрии, язвы желудочно-кишечного тракта, геморрагические панкреатиты); сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, рас­стройства сердечного ритма); ЦНС (эйфория, раздражительность, нарушение психики, сна и др.); поражениям кожи (гирсутизм, полосы растяжения, угри), глаз (катаракта), системы крови (лимфопения, лейкоцитоз, уменьшение свер­тываемости); снижению устойчивости организма к инфекциям (частые сопут­ствующие инфекционные заболевания, активизация латентных очагов инфек­ции). Особенно часто (²/₃ детей с НС) развивается вторичный синдром Иценко—Кушинга (лунообразное лицо, ожирение, гирсутизм, артериальная гипертензия).

В связи с этим глюкокортикоиды следует сочетать с препаратами калия (10% раствор внутрь по 1 десертной или столовой ложке 3-4 раза в день) и кальция, проводить лечение под контролем измерения АД, периодического определения уровня глюкозы, остаточного азота (в период применения мак­симальных доз препаратов), калия, натрия и кальция сыворотки крови, ЭКГ. Триамцинолон и дексаметазон оказывают меньшие побочные влияния на уг­леводный и водно-минеральный обмен, но длительное назначение их нецеле­сообразно, так как они сильнее, чем преднизолон, угнетают синтез глюкокор­тикоидов надпочечниками больного. Надпочечниковая недостаточность, особенно при снижении дозы, — типичное осложнение терапии глюкокорти-коидами. Она может быть острой или хронической.

При выраженном остеопорозе целесообразно провести 2-3-недельный курс лечения витамином D₂ в суточной дозе 2000 ME.

Ряд осложнений в результате длительного применения глюкокортикои­дов связан с угнетением надпочечников больного: синдром отмены — обостре­ние заболевания при снижении дозы и отмене гормонов; развитие надпочеч-никовой недостаточности при интеркуррентных заболеваниях, травмах у ребенка после окончания длительного курса гормонов. При обострениях и рецидивах болезни большинство клиницистов рекомендуют повторный курс лечения глюкокортикоидами, подобный первоначальному, но менее дли­тельный — на 3-4 мес. Для стимуляции функции надпочечников при отме­не глюкокортикоидов или назначении поддерживающих доз следует провести 3-4-недельные курсы этимизола или глицирама (препарат из корня солод­ки), пантотената кальция.

Иммуносупрессоры применяют при гормонорезистентности (неэффектив­ность 2-месячного курса преднизолона в суточной дозе 2 мг/кг) или развитии гормональной зависимости (появление протеинурии при снижении дозы пред­низолона, а отсюда невозможности «уйти» от высоких доз его). Показано на­значение хлорбутина (лейкеран, хлорбуцил) в суточной дозе 0,2-0,3 мг/кг в течение 8 нед (дают 1 раз в день утром после еды), в дальнейшем назначают половинную дозу на 6-9 мес. Гораздо реже используют другие цитостатики — азатиоприн (имуран) и циклофосфан. На фоне хлорбутина снижают дозу пред­низолона, увеличивают интервал между его приемами в прерывистом курсе с попытками отменить преднизолон вообще. Проведение курса хлорбутина зна­чительно снижает частоту рецидивов при гормональной зависимости и спо­собствует длительной клинико-лабораторной ремиссии. И все же назначение цитостатиков достоверно увеличивает риск развития злокачественных опу­холей, поэтому у детей из семей с высоким уровнем опухолей среди родствен­ников применение цитостатиков противопоказано.

Показанием к раннему назначению цитостатиков вместе с глюкокортико-идами, гепарином и антиагрегантами является стойкий НС, осложнивший течение СТН, то есть практически первично-хронический гломерулонефрит, БПГН. Перед назначением цитостатиков целесообразно провести биопсию почек и при обнаружении мембранозно-пролиферативных, фибропластичес-ких, экстракапиллярных изменений у больного решать вопрос о применении цитостатиков. В последние годы в качестве иммуносупрессора при гормоно-резистентном НС с успехом используют циклоспорин А в дозе 5 мг/кг в сут­ки в течение нескольких месяцев. Если стойкую ремиссию не удается достичь на фоне сочетанной глюкокортикоидной и цитостатической терапии НС, сле­дует назначать циклоспорин А по 100-150 мг/м² в сутки на 6-12 мес.

Мочегонные средства могут быть полезны в лечении, но необходимо по­мнить, что в начале болезни имеется выраженная гиповолемия, которую мо­гут усилить диуретики. В этот период ограничение жидкости предпочтитель­нее использовать для лечения отеков, чем назначение диуретиков. Чаще применяют комбинацию фуросемида (разовую дозу 2 мг/кг вводят внутри­мышечно дважды — утром и днем) и альдактона (верошпирон) в суточной дозе 5 мг/кг, разделенной на 2 приема внутрь (днем и вечером), или амилори-да (5 мг за 2 ч до введения фуросемида), гипотиазида (1 мг/кг внутрь 2 раза в день одновременно с фуросемидом). Все указанные мочегонные средства спо­собствуют увеличению выделения калия с мочой, поэтому при их использо­вании необходимо диету обогатить калием (картофель, бананы, изюм, шпи­нат, чернослив, курага, сухая дыня и т. д.) или давать препараты калия в виде 10% раствора хлорида калия. Для поддержания адекватного диуреза у паци­ентов с тяжелой гипоальбуминемией введение петлевых диуретиков сочета­ют с инфузиями альбумина [Cibrik D.M., 1999].

Этот же автор рекомендует для снижения протеинурии при ГН с нефроти­ческий синдромом:

назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов рецептора ангиотензина II;

осторожное применение нестероидных противовоспалительных средств;

ограничение поступления белка с пищей.

При поступлении в клинику больному с нефротический синдромом для профилактики пневмококковой инфекции назначают курс антибиотиков (ам-пиокс, ампициллин и др.).

Витаминотерапия. Назначают витамины А (1000 МЕ/кг, но не более 10 000 ME в сутки на 3 нед), Е, В₆, С, В,, В₂в обычных дозах.

Физиотерапию сводят к проведению световых ванн на поясницу (10 про­цедур, начиная с 10-15 мин с постепенным увеличением длительности ванны до 20 мин). В клинике А. В. Папаяна используют с первых дней поступления в стационар больных МИНС электрофорез гепарина на область почек 200— 300 ЕД/кг 1 раз в день № Ю-15.

Этиотропная и патогенетическая терапия инфекционных процессов у боль­ных МИНС может включать назначение антибиотиков при доказанных бак­териальных инфекциях, виферона и других интерферонов — при носитель-стве вируса гепатита В, ацикловира — при доказанной герпетической инфекции, дифлюкана — при кандидозах и др.

Иммунорегулирующая терапия показана лишь по строгим иммунологи­ческим показаниям.

НС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий мас­сивную протеинурию (40 мг/м²/ч или 1 г/м² в сутки, или более 50 мг /кг в сутки, то есть в зависимости от возраста ребенка протеинурия достигает 2,5 г в сутки и более) и гипоальбуминемию (менее 25 г/л), гиперлипидемию (хо­лестерин более 6,5 ммоль/л), а клинически — прежде всего выраженные оте­ки.

Этиология

Этиология идиопатического НС (НС с минимальными изменениями — МИНС) неизвестна, что подчеркивается уже самим названием. Несомненно влияние наследственного предрасположения, ибо у больных МИНС досто­верно чаще встречаются антигены HLA В12 (по некоторым данным и В8, В13, DR5, DR7). Учитывая это (В8, В12, DR7 — маркеры лиц с наследственной ато-пией), а также то, что у некоторых больных в родословной высока частота аллергических заболеваний (примерно у 50% больных), в прошлом были про­явления пищевой аллергии, а в крови у них обнаруживают высокий уровень IgE, можно предполагать, что у части детей с МИНС (около 15% от общего числа с МИНС) имеет место атопический генез («астма» нефрона).

У части детей МИНС развивается после профилактических прививок, ви­русных, стрептококковых инфекций, введения иммуноглобулина, чужерод­ных сывороток. Предполагается важная роль хронических латентных вирус­ных инфекций в этиологии болезни и ее патогенезе. В частности, по данным разных исследователей, у 10-25% детей с МИНС можно обнаружить HB_S-антиген и хронический гепатит, у части — цитомегалию и другие медленно текущие вирусные инфекции. Из других инфекционных агентов, которые могут быть причастны к развитию НС у детей, указывают на стрептококки, лептоспиры, ВИЧ, плазмодий малярии, токсоплазму, шистосомы, а также возбудителей, вызвавших инфекционный эндокардит, шунтовый нефрит. Подчеркивается возможность лекарственной болезни как причины НС (дли­тельное применение антисудорожных средств, в частности триметина, D-пе­ницилламина, бутамида, препаратов тяжелых металлов и др.). И все же у кон­кретных больных с бесспорностью говорить об этиологическом факторе в большинстве случаев затруднительно.

Патогенез

Патогенез МИНС не ясен. При биопсии почек с помощью световой мик­роскопии в начале болезни находят минимальные изменения, но при элект­ронной — обнаруживают слияние педикул эпителиальных клеток — подоци-тов, покрывающих капилляры. Подоциты как бы стремятся «закрыть пробоины» в стенке капилляра, «обезноживаются». Базальная мембрана те­ряет сиалопротеины, что изменяет свойства гликокаликса, увеличиваются межмолекулярные поры мембран, которые и закрываются подоцитами. Эти изменения трактуют как дистрофические. Создается впечатление, что подо­циты при МИНС вовлекаются в какие-то процессы обмена, в норме им не свойственные. Каков биохимичесий дефект подоцитов при МИНС — не ясно. В настоящее время МИНС рассматривают как проявление гломерулопатии с уменьшением или исчезновением сиалопротеинов, которые в норме тонким слоем покрывают эпителий и его отростки, расположенные на базальной мем­бране. В результате этих изменений происходит потеря анионов и отрицатель­ного заряда стенки гломерулярных капилляров и скопление здесь лейкоци­тов, лизосомальные ферменты которых вызывают повреждения базальной мембраны и повышенную проницаемость гломерулярного фильтра для бел­ка. Поражение канальцевого аппарата почек в виде вакуольной и гиалиновой дистрофии их эпителия является вторичным и обусловлено избыточным ко­личеством профильтрованного белка, что в дальнейшем ведет к блокаде лим­фатической системы почки, ее отеку и развитию очагов бесклеточного скле­роза.

В то же время, В. В. Серовым и соавт. (1987), А. И. Клембовским (1989) высказывается мысль о дизэмбриогенезе подоцитов, их дисплазии как основе МИНС.

Ряд авторов считают, что в основе патогенеза МИНС лежит дисфункция в системе Т-клеточного иммунитета, гиперпродукция интерлейкина-2.

В отличие от ОСГН и других видов ГН, при МИНС в почках не находят отложений комплемента, иммуноглобулинов, электронно-плотных депози­тов. Иногда, правда, в мезангиальной зоне недалеко от сосудистого полюса и в склерозированном сегменте выявляют отложения IgM и СЗ-комплемента (ГН с очаговым гломерулосклерозом). Небольшая часть (20%) и этих больных стероидочувствительна, у большей же части через 3-5 лет развивается ХПН.

Больные с НС при БПГН, других вариантах ГН (всегда первично-хрони­ческий ГН), а также при вторичном НС имеют совершенно другие изменения при биопсии почек: мембранозную гломерулопатию — равномерное утолще­ние клубочковой мембраны; мембранозно-пролиферативные изменения; ме-зангио-капиллярный гломерулонефрит двух типов; экстракапиллярные, фиб-ропластические поражения. Все эти типы поражения почек при НС имеют иммунопатологический генез и обусловлены иммунными комплексами боль­ших размеров с избытком антигена или комплемента, а также развитием ре­акции гиперчувствительности замедленного типа к разным антигенам клу­бочков (сосудов, базальной мембраны, мезангии) и часто канальцев на фоне Т-клеточного дефицита. Таким образом, НС гетерогенен по патогенезу и объе­диняет группу разнородных болезней.

Клиническая картина

Клиника МИНС развертывается постепенно, причем преобладают экст-рареналъные симптомы, особенно отечный: появляются нарастающие отеки, вначале век, лица (рис. 78), поясничной области (в дальнейшем могут дости­гать степени анасарки — распространенный отек подкожной клетчатки), по­ловых органов, асцит (рис. 79), гидроторакс, реже — гидроперикард. Харак­терна значительная гепатомегалия вследствие дистрофии печени. Кожа становится бледной («перламутровая» бледность) при отсутствии анемии, су-v хой, появляются признаки гиповитаминозов А, С, B_t, В₂, дистрофические из менения. Могут наблюдаться ломкость и потускнение волос, на коже — тре­щины, из которых вытекает жидкость, striae distensae. Ребенок вялый, плохо ест, развивается одышка, тахикардия, систолический шум на верхушке («ги-попротеинемическая кардиопатия»).

Тяжелым осложнением у больных анасаркой, то есть выраженной гипопро-теинемией, может быть гиповолемический шок, которому предшествуют анорек-сия, рвота, резкие боли в животе. В наблюдениях Н. Д. Савенковой и А. В. Па-паяна (1997) абдоминальный болевой синдром развивался у 23,5% детей с гипоальбуминемией менее 15 г/л, а мигрирующие рожеподобные эритемы у 33,3%, тромботические эпизоды у 12,5%, ОПН у 3,3% детей с той же выражен­ностью гипоальбуминемии, тогда как нефротический гиповолемический шок отмечен лишь при уровне белка в сыворотке менее 10 г/л (у 5%). По мере схож­дения отеков становится все заметнее уменьшение массы скелетных мышц.

Артериальное давление обычно нормальное, лишь у 4-10% детей может быть кратковременная артериальная гипертензия. Уровень альбумина в сы­воротке крови у таких детей менее 10 г/л.

Содержание общего белка в плазме (сыворотке) крови уменьшено иногда до 40 г/л.

Особенно резко снижена концентрация альбуминов и у-глобулина, тогда как уровень а₂-глобулинов повышен, то есть наблюдается резкая диспротеи-немия. Сыворотка крови имеет молочный цвет, в ней находят высокий уро­вень липидов, холестерина, фибриногена. Уровень азотистых шлаков крови, как правило, нормальный, а содержание калия и натрия снижено. СОЭ резко увеличена (до 50-70 мм/час).

Реналъная симптоматика — олигурия с высокой относительной плотнос­тью (1,026-1,030) мочи и выраженная протеинурия. При исследовании клу-бочковой фильтрации по эндогенному креатинину получают нормальные и даже повышенные показатели, но это ложное впечатление. Если учесть сте­пень протеинурии, то клубочковая фильтрация при МИНС всегда снижена.

Клиническая картина, течение и исход НС, осложнившего диффузный гло­мерулонефрит, отличаются от клиники МИНС (табл.137).

Мочевой синдром при МИНС слагается из следующих симптомов:

протеинурия,

олигурия с высокой относительной плотностью мочи,

цилиндрурия,

липидурия.

Протеинурия при МИНС, как правило, селективная, то есть в моче нахо­дят белки плазмы крови с молекулярной массой менее 85 000 (альбумин и его полимеры, преальбумины, сидерофилин, гаптоглобин, трансферрин, а,- и Ь-глобулины, а,- и а₂-гликопротеины и др.). В большинстве случаев у детей с селективной протеинурией прогноз лучше, и они чувствительны к терапии глюкокортикоидами. В генезе протеинурии имеет значение и нарушение ре­абсорбции белка в почечных канальцах. Неселективная протеинурия, когда в моче есть много крупномолекулярных белков, как правило, следствие фиб-ропластического процесса, склероза, то есть для МИНС нехарактерна. На­помним, что у здорового ребенка старше 4 лет в суточной моче может быть до 100-150 мг белка.

Олигурия связана с гиповолемией, гиперальдостеронизмом, поражением канальцев. Из-за протеинурии относительная плотность мочи увеличена, до­стигает 1,040. Высока активность в крови больных и АДГ.

Иногда при НС отмечают массивную лейкоцитурию, обусловленную им­мунопатологическим процессом в почках. Лейкоцитурия чаще кратковремен­ная и не связана с бактериальной инфекцией, то есть пиелонефритом. Часто­та выявления лейкоцитурий и эритроцитурий при МИНС по данным разных авторов не превышает 10%.

Липидурия проявляется потерей с мочей липопротеинов и обнаружением в моче жировых телец (слущенные клетки канальцевого эпителия, наполнен­ные жировыми капельками, реабсорбированными из клубочкового фильтра­та), восковидных цилиндров.

При большом количестве белка в моче он может свернуться еще в каналь­цах, принимая их форму; на этот слепок наслаивается жироперерожденный почечный эпителий — так образуются гиалиновые, зернистые и восковые ци­линдры.

Отеки. Массивная и длительная альбуминурия у больного с НС в конце концов неизбежно вызывает гипопротеинемию, так как потери белка превы­шают интенсивность его синтеза. Гипопротеинемия ведет к нарушению стар-лингова равновесия между гидродинамическим, фильтрационным и колло­идно-осмотическим давлением. Это приводит к преобладанию оттока жидкости из артериального русла над притоком. Отеки начинают появлять­ся, когда уровень альбумина плазмы ниже 27 г/л, и развиваются всегда, если гипоальбуминемия достигает 18 г/л.

В патогенезе отеков важную роль играет и вторичный гиперальдостеро-низм, типичный для НС. В результате этого в организме задерживается на­трий, а следовательно и вода, хотя в крови имеется гипонатриемия.

Гипопротеинемия. Основной причиной гипопротеинемии у больных с НС являются большие потери альбуминов с мочой и перемещение их в ткани. Кроме того, имеют значение повышенный катаболизм альбуминов, наруше­ние белоксинтезирующей функции печени. Уменьшение содержания у-гло булинов в крови больных прежде всего связано с нарушением их синтеза. Ги­поальбуминемия и гиповолемия, дефицит антикоагулянтов — антитромбина III и протеинов С и S, гиперфибриногенемия, гиперлипидемия создают угро­зу для тромботических нарушений у больных МИНС.

Гиперлипидемия. Некоторые авторы связывают увеличение уровня липо­протеинов низкой и очень низкой плотности, холестерина и липидов (свобод­ные жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и др.) при НС с наруше­нием функции печени, другие объясняют это явление понижением функции щитовидной железы. В связи с тем, что внутривенное введение раствора аль­бумина препятствует нарастанию гиперхолестеринемии, предполагают, что увеличение уровня холестерина в крови происходит компенсаторно вслед­ствие уменьшения содержания альбуминов. Поскольку липидемию в экспе­рименте можно получить после перевязки мочеточников, высказывают мысль о том, что гиперхолестеринемия и липидемия при МИНС имеют почечное происхождение и зависят от повреждения интермедиарного обмена в фермен­тной системе канальцев. В генезе гиперлипидемии имеет значение также низ­кий уровень в крови лецитин-холестеринацетилтрансферазы, в больших ко­личествах выделяющейся с мочой, и низкая активность липопротеидлипазы. При МИНС обычно диагностируют Па и Пб. типы гиперлипидемии.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция) обусловлены нарушением функции почек, а также метаболиз­ма витамина D.

Нарушения обмена железа и микроэлементов с низкими уровнями в крови как железа, так и цинка, меди, кобальта определяют в значительной степени склонность таких больных к анемиям, трофическим расстройствам кожи, задержке роста, а возможно — иммунодефицитам.

Вязкость крови при МИНС повышена за счет гиперлипидемии, повышен­ной адгезивное™ тромбоцитов. В то же время уровни факторов свертывания крови (прокоагулянтов) и антисвертывания (антитромбин III, протеины С и S) снижены, что и объясняет сравнительно низкую частоту декомпенсирован-ного ДВС-синдрома при МИНС.

Инфекции — прежде одно из очень частых осложнений МИНС. Особенно часто были перитониты, которые в большинстве случаев вызывались пнев­мококками, но в 25-50% случаев — кишечной палочкой.